已上市中成藥治療腎陽虛證的“病-癥-藥”超網(wǎng)絡(luò)分析及核心處方發(fā)現(xiàn)

俞成誠，王 念，關(guān) 雙，冷媛媛，劉 溪，宋 祺，顧 浩，于亞南，王 忠，劉 駿

中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

腎陽虛證是指機(jī)體陽氣虛損過度，溫煦功能失調(diào)而引起的一類虛寒病癥[1]，諸多疾病在發(fā)展過程中均可出現(xiàn)該證型，如陽痿、失眠、糖尿病后期[2]、老年功能性便秘[3-4]、原發(fā)性骨質(zhì)疏松[5]及圍絕經(jīng)期綜合征[6]等。在異病同治的思想指導(dǎo)下，盡管疾病不同，但均表現(xiàn)出腎陽虛證候時(shí)候通常采用相同的治法，處方用藥時(shí)也有相同或相似之處，目前有大量已上市中成藥能夠治療具有腎陽虛證候特征的疾病，但上市后的中成藥圍繞腎陽虛證治療的疾病、癥狀以及藥物的配伍規(guī)律尚不明確。

目前有研究通過網(wǎng)絡(luò)對(duì)已上市中成藥進(jìn)行“病-癥-方-藥”的規(guī)律探究[7]，得到了具有重要臨床意義的結(jié)論，但僅對(duì)疾病、癥狀、藥物構(gòu)建單層網(wǎng)絡(luò)分析不足以揭示中藥復(fù)方有效治療疾病的機(jī)制，無法體現(xiàn)“病-癥-藥”之間的關(guān)系。超網(wǎng)絡(luò)[8]是數(shù)據(jù)規(guī)模大、連接復(fù)雜且網(wǎng)絡(luò)嵌套網(wǎng)絡(luò)的多層網(wǎng)絡(luò)，其節(jié)點(diǎn)和邊的含義與單層網(wǎng)絡(luò)不同，不再單獨(dú)描述為一個(gè)節(jié)點(diǎn)或一個(gè)邊，超網(wǎng)絡(luò)中的超邊用于表示給定集合中的組合偏好和組合移動(dòng)，而節(jié)點(diǎn)表示給定集合的網(wǎng)絡(luò)。超網(wǎng)絡(luò)近年來廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如胡瑞學(xué)等[9]通過對(duì)中西醫(yī)診療急性腦梗死超網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建分析不同診療要素對(duì)腦梗死過程差異的影響；李蟬秀等[10]基于阿爾茨海默癥數(shù)據(jù)構(gòu)建腦功能超網(wǎng)絡(luò)，以分析腦影像特征與基因的關(guān)聯(lián)。此外，基于遺傳算法的演化超網(wǎng)絡(luò)的研究對(duì)急性白血病、肺癌等數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類，其結(jié)果的分類準(zhǔn)確率和可讀性更為顯著[11]。本研究運(yùn)用超網(wǎng)絡(luò)法構(gòu)建腎陽虛證“病-癥-藥”網(wǎng)絡(luò)，通過對(duì)網(wǎng)絡(luò)中超邊、節(jié)點(diǎn)超度等的分析，描述層間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵藥物、常見疾病及癥狀，挖掘核心處方，探討該證型下異病同治的用藥規(guī)律，試為臨床診療和中成藥新藥研發(fā)提供新思路。

1 材料與方法

1.1 資料收集

1.1.1 上市后中成藥數(shù)據(jù)庫與處方篩選標(biāo)準(zhǔn) 中成藥價(jià)值評(píng)估信息數(shù)據(jù)庫（http://crd.releae.daodikeji.com）是綜合國家中藥藥品注冊(cè)數(shù)據(jù)庫、國家藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫等建立的中成藥信息數(shù)據(jù)庫，廣泛匯集2020 年以前上市公開的中成藥信息，如藥品的功效、類別、不良反應(yīng)等多項(xiàng)內(nèi)容。本研究檢索整理該庫建庫至2021 年10 月1 日的數(shù)據(jù)，并結(jié)合以“腎陽虛、腎陽虧虛、腎陽虛損、腎虛寒、腎陽不足、腎陽虛衰、腎陽衰憊、腎陽衰微、命門火衰、腎陰陽兩虛”為關(guān)鍵詞檢索藥智網(wǎng)（2020 年1 月-2022年12 月）中治療腎陽虛證的中成藥信息，建立規(guī)范化數(shù)據(jù)庫，按功效主治、中藥通用名合并搜索以獲得處方來源。

將搜索到的處方進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化整理，排除名稱重復(fù)、中藥組成相同和中藥組成相同的處方，中藥組成不全的處方通過蒲標(biāo)網(wǎng)（https://db.ouryao.com/）查找補(bǔ)全；并去除中成藥中含有的化學(xué)藥成分和炮制方法。

1.1.2 上市后中成藥的臨床研究 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library 以及Web of Science 等數(shù)據(jù)庫中上市后中成藥治療腎陽虛證的臨床研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2023 年6 月15 日。中文檢索詞主要為“上市中成藥名稱”、腎陽虛、腎陽虛證、臨床研究、臨床觀察、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)綜述以及Meta 分析等；英文檢索詞主要為“上市中成藥名稱”、Shen Yang Xu、kidney-yang deficiency、kidney yang deficiency、kidney deficiency、observational study、clinical trial、randomized controlled trial、RCT、systematic review、Meta analysis 等，檢索策略采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。英文摘要來自于中文期刊的，算作中文期刊，不計(jì)入英文文獻(xiàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）公開發(fā)表的期刊論文；（2）單一用藥或聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療；（3）全文發(fā)表的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）聯(lián)合外用療法（針灸、推拿等理療）；（2）學(xué)位論文；（3）會(huì)議論文；（4）綜述。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

1.2.1 中成藥信息標(biāo)準(zhǔn)化 將去重后所得處方按照說明書中“功能主治”和“中藥組成”中逐詞切分的方式，將疾病、癥狀、中藥3 部分進(jìn)行術(shù)語統(tǒng)一規(guī)范。為保證研究的嚴(yán)謹(jǐn)準(zhǔn)確性，研究者在中成藥復(fù)方及臨床文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取以及有疑問的中成藥及其數(shù)據(jù)分類過程中，以3 人以上討論決定，整理中成藥的藥品名稱、功能主治、功效、處方組成等信息。

（1）疾病信息標(biāo)準(zhǔn)化：根據(jù)國際疾病分類（international classification of diseases，ICD10/11）編碼[12]對(duì)中成藥說明書中涉及的疾病進(jìn)行規(guī)范，將逐詞切分后的疾病關(guān)鍵詞在ICD10/11 檢索，保留檢索結(jié)果，作為疾病網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，因ICD11 包括傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)疾病名稱，故疾病規(guī)范時(shí)存在中醫(yī)病名和西醫(yī)病名共同存在的可能。

（2）癥狀信息標(biāo)準(zhǔn)化：將逐詞切分后的癥狀關(guān)鍵詞在《中醫(yī)臨床常見癥狀術(shù)語規(guī)范》中檢索比對(duì)，保留檢索結(jié)果，未收錄的癥狀名稱則保持統(tǒng)一，作為疾病網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)。其中與《術(shù)語》中意思不完全相同的關(guān)鍵詞，經(jīng)討論后決定刪除或保留。如疲勞統(tǒng)一為疲乏、虛弱；老年體虛統(tǒng)一為體虛；尿少、小便點(diǎn)滴統(tǒng)一為小便不利等。

（3）中藥信息標(biāo)準(zhǔn)化：根據(jù)《中國藥典》[13]、《中藥學(xué)》[14]對(duì)說明書中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，去除化學(xué)藥成分、輔料和炮制方法等。如鹿茸（去毛）/鹿茸片統(tǒng)一為鹿茸、制何首烏（豆酒炙）統(tǒng)一為何首烏、金櫻子（肉/提取物）統(tǒng)一為金櫻子、山茱萸（酒制）統(tǒng)一為山茱萸等。規(guī)范后的結(jié)果作為中藥網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)。

1.2.2 文獻(xiàn)信息標(biāo)準(zhǔn)化 將“1.1.2”項(xiàng)得到的臨床研究文獻(xiàn)用EndNoteX9.0 進(jìn)行整理匯總，運(yùn)用Excel 2019 軟件進(jìn)行梳理歸納。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

1.3.1 描述性分析 采用Excel 2019 進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，計(jì)算并統(tǒng)計(jì)腎陽虛證中成藥涉及疾病、癥狀及單味藥使用的頻率[16]，單味藥用藥次數(shù)占總用藥次數(shù)的比例，以及治療腎陽虛證的已上市中成藥劑型和兼證的分布情況。

1.3.2 常用中成藥臨床應(yīng)用分析 對(duì)檢索到的中英文文獻(xiàn)構(gòu)成進(jìn)行描述，將文獻(xiàn)數(shù)量≥10 的處方文獻(xiàn)進(jìn)行提取，內(nèi)容包括處方、作者、對(duì)應(yīng)疾病、干預(yù)措施、療程、效果及結(jié)局指標(biāo)等。

1.3.3 腎陽虛證“病-癥-藥”關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中Apriori 算法插件對(duì)已上市中成藥治療腎陽虛證的疾病、癥狀、藥物3類術(shù)語進(jìn)行分析[16]，挖掘復(fù)方藥物配伍規(guī)律和癥狀、疾病內(nèi)在聯(lián)系，設(shè)置最小支持度為10%，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，以疾病、癥狀、藥物為節(jié)點(diǎn)，符合支持度≥10%、置信度≥80%的關(guān)聯(lián)組合為超網(wǎng)絡(luò)的邊。

1.3.4 腎陽虛證相關(guān)藥物、癥狀及疾病單層網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及單層網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)識(shí)別 同一類數(shù)據(jù)的節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)關(guān)系構(gòu)成單層網(wǎng)絡(luò)，在各層網(wǎng)絡(luò)中，綜合考慮介數(shù)中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）和度中心性（degree centrality，DC）[17]，篩選各層網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)。

1.3.5 腎陽虛證“病-癥-藥”超網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 以單層網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，疾病、癥狀、藥物存在任意兩者或者三者之間的相關(guān)關(guān)系，此時(shí)將兩兩或者3 個(gè)異質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間的連邊可視為1 條超邊，構(gòu)建已上市中成藥治療腎陽虛證多層網(wǎng)絡(luò)（以下簡(jiǎn)稱腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)），通過計(jì)算腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)超度值識(shí)別整個(gè)超網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)，節(jié)點(diǎn)超度值[18]也稱超度中心性，即包含該節(jié)點(diǎn)超邊數(shù)量。點(diǎn)重要性與其所處的超邊數(shù)量呈正相關(guān)。所得結(jié)果導(dǎo)入Cytocape 3.9.1 進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化。

1.3.6 超網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)識(shí)別及核心處方發(fā)現(xiàn) 計(jì)算中藥在整個(gè)“病-癥-藥”超網(wǎng)絡(luò)的跨越3 層網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)超度值并排序，取排序前10 的藥物，結(jié)合頻次大于30 的藥物分析，得到腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)的核心藥物，進(jìn)而篩選出治療腎陽虛證核心處方。

同理，計(jì)算治療腎陽虛證主要疾病的藥物跨3層網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)超度值并排序，取排序前10 的藥物，從而發(fā)現(xiàn)其主要疾病的核心處方。

1.3.7 處方相似度比較分析及主要疾病藥物配伍分析 比較篩選出的治療腎陽虛證核心處方與本研究篩選的高頻藥物相似性，以及腎陽虛證核心處方與核心疾病關(guān)聯(lián)的核心處方的相似性；并分析已上市中成藥治療腎陽虛證的主要疾病的用藥配伍規(guī)律。

2 結(jié)果與分析

2.1 描述性結(jié)果分析

檢索得到233 種中成藥，分別按照國藥準(zhǔn)字號(hào)、商品名、處方名去重篩選保留唯一值，最終納入中成藥處方190 個(gè)。

2.1.1 功效統(tǒng)計(jì) 根據(jù)已上市中成藥治療腎陽虛證的功效分布（圖1-a），腎陽虛證的中成藥絕大多數(shù)以扶正為主，輔以安神、祛瘀等。

圖1 已上市中成藥治療腎陽虛證功效 (a) 和兼證 (b) 統(tǒng)計(jì)Fig. 1 Efficacy (a) and concurrent evidence (b) of postmarketing Chinese patent medicines for treatment of kidney-yang deficiency

2.1.2 兼證統(tǒng)計(jì) 根據(jù)已上市中成藥治療腎陽虛證兼證分布（圖1-b），可以發(fā)現(xiàn)腎陽虛證兼證主要包括脾陽虛證、氣血兩虛和精血虧虛證等。

2.1.3 疾病、癥狀頻次統(tǒng)計(jì) 對(duì)190 個(gè)處方中的病癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共43 個(gè)疾病，19 個(gè)癥狀，選取頻次排名前10 的疾病（陽痿、失眠等）與癥狀（疲勞、頭暈和排尿頻繁等）進(jìn)行展示，見圖2。

圖2 腎陽虛證的疾病 (a) 和癥狀 (b) 的頻次統(tǒng)計(jì)Fig. 2 Frequency statistics of diseases (a) and symptoms (b) of kidney-yang deficiency

2.1.4 中藥頻次統(tǒng)計(jì) 對(duì)190 個(gè)處方中的中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，涉及單味藥293 種，出現(xiàn)頻次＞30 的藥物見表1。

表1 中藥頻次統(tǒng)計(jì) (頻次＞30)Table 1 Frequency statistics of traditional Chinese medicines (frequency > 30)

2.2 腎陽虛證常見中成藥臨床應(yīng)用情況

在190 個(gè)中成藥中有64 個(gè)處方有臨床文獻(xiàn)報(bào)道，其中英文文獻(xiàn)135 篇，中文文獻(xiàn)672 篇，其中中文涉及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)146 篇，觀察性研究180篇，系統(tǒng)綜述及Meta 分析83 篇，病例報(bào)道等文獻(xiàn)263 篇。選取出現(xiàn)頻次前10 的處方進(jìn)行展示，中成藥中文臨床文獻(xiàn)分布見圖3。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告的中成藥有16 個(gè)，如復(fù)方玄駒膠囊、右歸丸等，其具體療程、效果等信息如表2 所示。

圖3 中成藥中文臨床文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)Fig. 3 Chinese clinical literature statistics of Chinese patent medicines

表2 主要中成藥臨床應(yīng)用情況Table 2 Clinical application of main Chinese patent medicine

2.3 腎陽虛證“病-癥-藥”關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析挖掘出復(fù)方藥物配伍規(guī)律和癥狀、疾病內(nèi)在聯(lián)系，腎陽虛證主要癥狀對(duì)應(yīng)的藥物見表3，如疲勞對(duì)應(yīng)的中藥有淫羊藿、枸杞和人參等，頭暈對(duì)應(yīng)的中藥有淫羊藿、枸杞和鹿茸等。

表3 常見癥狀對(duì)應(yīng)中藥Table 3 Core symptoms correspond to traditional Chinese medicines

2.4 單層網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

2.4.1 疾病層網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果 本研究所收集的已上市中成藥治療腎陽虛證涉及43 種疾病，網(wǎng)絡(luò)圖見圖4；其網(wǎng)絡(luò)層核心節(jié)點(diǎn)是陽痿、失眠、遺精等，網(wǎng)絡(luò)特征具體參數(shù)見表4。

圖4 疾病 (a)、癥狀 (b)、藥物 (c) 各層網(wǎng)絡(luò)圖 (節(jié)點(diǎn)大小與其重要性呈正比)Fig. 4 Network diagram of each layer of disease (a), symptom (b), herb (c) (node size is proportional to its importance)

表4 腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)各層網(wǎng)絡(luò)特征Table 4 Network characteristics of various layers in kidney-yang deficiency supernetwork

2.4.2 癥狀層網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果 本研究所收集的已上市中成藥治療腎陽虛證涉及19 種癥狀，網(wǎng)絡(luò)圖見圖4；其網(wǎng)絡(luò)層核心節(jié)點(diǎn)是疲勞、腰痛、頭暈等，網(wǎng)絡(luò)特征具體參數(shù)見表4。

2.4.3 藥物層網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果 收集的已上市中成藥治療腎陽虛證涉及293 味中藥，網(wǎng)絡(luò)圖見圖4；其網(wǎng)絡(luò)層核心節(jié)點(diǎn)包括淫羊藿、人參、肉桂等，網(wǎng)絡(luò)特征具體參數(shù)見表4。

2.5 “病-癥-藥”超網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

已上市中成藥治療腎陽虛證“病-癥-藥”多層網(wǎng)絡(luò)及參數(shù)見圖5 和表5，其中跨越3 層的超邊157條，跨越2 層的超邊136 條。

圖5 腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)圖 (紫色、黃色、綠色分別表示疾病、癥狀、藥物，節(jié)點(diǎn)大小與其超度值呈正比)Fig. 5 Kidney-yang deficiency supernetwork diagram (purple, yellow and green indicate diseases, symptoms, and herbs,respectively, and the node size is proportional to their hyperdegree)

表5 疾病、癥狀、藥物多層網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)Table 5 Diseases, symptoms, and herb layer network core nodes

2.6 基于超網(wǎng)絡(luò)的腎陽虛證核心處方及相關(guān)疾病分析

腎陽虛證藥物節(jié)點(diǎn)超度分布如表6 所示，綜合跨越“病-癥-藥”3 層超邊超度值和跨越“病-藥”或“癥-藥”的2 層超邊超度值，得到腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)核心藥物：鹿茸、肉蓯蓉、淫羊藿、地黃、枸杞、人參、菟絲子、補(bǔ)骨脂、杜仲和附子，并梳理與核心處方中超度值≥25 的藥物（鹿茸、肉蓯蓉、淫羊藿）所關(guān)聯(lián)的疾病和癥狀，得到其治療的主要疾病是陽痿、遺精、早泄和健忘癥等，主要癥狀有疲勞、耳鳴和頭暈等，具體見圖6。

表6 腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)藥物節(jié)點(diǎn)超度值分布Table 6 Distribution of hyperdegree of herb nodes in kidney-yang deficiency supernetwork

圖6 腎陽虛證超網(wǎng)絡(luò)核心藥物及相關(guān)疾病、癥狀 (顏色深淺和節(jié)點(diǎn)大小與超度值和關(guān)聯(lián)性呈正比)Fig. 6 Core herbs and related diseases and symptoms of kidney-yang deficiency supernetwork (color depth and node size are proportional to the hyperdegree and association)

在疾病網(wǎng)絡(luò)中，選取核心節(jié)點(diǎn)BC、CC、DC 值任意兩兩排序第1 的疾病分別是失眠、陽痿，計(jì)算其超度值，篩選其核心處方。如表7 所示，得到失眠的核心處方是淫羊藿、五味子、地黃、肉蓯蓉、人參和鹿茸；陽痿的核心處方是淫羊藿、枸杞、地黃、肉蓯蓉、人參、菟絲子、鹿茸、補(bǔ)骨脂、韭菜子和附子。陽痿腎陽虛證、失眠腎陽虛證“病-癥-藥”關(guān)聯(lián)如圖7 所示。

表7 陽痿、失眠腎陽虛證核心處方藥物超度值Table 7 Core formula herb hyperdegree for Impotence,Insomnia, kidney-yang deficiency.

圖7 陽痿 (a)、失眠 (b) 腎陽虛證核心處方網(wǎng)絡(luò)Fig. 7 Core formula network of impotence (a), insomnia (b) of kidney-yang deficiency

2.7 處方相似性比較和主要疾病藥物配伍情況

如圖8 所示，已上市中成藥治療腎陽虛證的核心處方與高頻藥物的共同藥物組成是淫羊藿、地黃、鹿茸、人參、肉蓯蓉、枸杞、菟絲子和補(bǔ)骨脂；陽痿腎陽虛證和失眠腎陽虛證核心處方的共有藥物組成是淫羊藿、地黃、鹿茸、人參、肉蓯蓉。選取置信度≥90%的藥對(duì)展示已上市中成藥治療腎陽虛證主要疾病陽痿、失眠的主要藥物配伍情況，如在治療陽痿的中成藥中常用藥對(duì)有枸杞-韭菜子、淫羊藿-菟絲子-枸杞等，治療失眠常用藥對(duì)有五味子-肉蓯蓉、地黃-當(dāng)歸等，如表8 所示。

圖8 核心處方與高頻藥物Fig. 8 Core formulas and high-frequency herbs

表8 腎陽虛證主要疾病配伍情況Table 8 Kidney-yang deficiency of the main disease compatibility situation

3 討論

3.1 上市后中成藥治療腎陽虛證的臨床應(yīng)用情況分析

通過文獻(xiàn)檢索分析發(fā)現(xiàn)，本研究涉及的190個(gè)中成藥中63 個(gè)中成藥有臨床應(yīng)用報(bào)道，其中16個(gè)中成藥有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道。如復(fù)方玄駒膠囊[19]在臨床治療不孕不育通過觀察精子總數(shù)、精子密度、精液果糖含量等結(jié)局指標(biāo)，其總有效率高達(dá)97.50%；右歸丸[20]治療多囊卵巢綜合征與單獨(dú)服用達(dá)英-35 的對(duì)照組在血中內(nèi)分泌激素、腹部盆腔B 超、子宮及卵巢等尺寸指標(biāo)方面的差異有顯著性意義（P＜0.05）；金匱腎氣丸[21]煎服與對(duì)照組舒降之、格華止口服治療2 型糖尿病合并高脂血癥兩組血糖及血脂、脂聯(lián)素、血管活性物質(zhì)等結(jié)局指標(biāo)均差異有顯著性意義（P＜0.05）?？傮w來看，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道的16 個(gè)處方臨床有效率均較高，或兩組指標(biāo)差異性顯著。但臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)局主觀性強(qiáng)，缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)支持上市后中成藥的臨床使用，因此腎陽虛證中成藥的后續(xù)開發(fā)和尋找高質(zhì)量臨床證據(jù)支撐臨床應(yīng)用尤為重要。

3.2 上市后中成藥治療腎陽虛證的共性用藥規(guī)律分析

本研究可以發(fā)現(xiàn)，由于同證具有相同的病機(jī)，上市后中成藥治療腎陽虛證的用藥上具有一些共性特征，如鹿茸、肉蓯蓉、淫羊藿、地黃、枸杞、人參、菟絲子、補(bǔ)骨脂、杜仲和附子。不同于高頻藥物分析，通過超網(wǎng)絡(luò)分析可以看出鹿茸和肉蓯蓉在腎陽虛證使用中的重要性高于其使用頻次，也體現(xiàn)了對(duì)于腎陽虛患者而言，應(yīng)用補(bǔ)腎陽的藥物的重要性?，F(xiàn)代藥理研究[35]發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉中的苯乙醇苷類成分能夠釋放體內(nèi)相關(guān)遞質(zhì)和激素，起到抗疲勞、提高身體機(jī)能的作用；鹿茸在骨骼系統(tǒng)、腎臟疾病男科等疾病中應(yīng)用廣泛[36]，能有效改善性功能、增強(qiáng)免疫作用。

高頻藥物分析及超網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果均顯示地黃和枸杞2 個(gè)滋補(bǔ)陰血的藥物屬于常用藥物、核心藥物。在補(bǔ)陽藥中，配伍枸杞、地黃等滋陰藥，合張景岳所言“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，使陽得陰助而生化無窮”[37]。研究發(fā)現(xiàn)高劑量枸杞多糖能顯著改善腎陽虛不育大鼠的生殖功能[38]；熟地黃可通過特異性的大麻素2 型受體激動(dòng)活性，調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能[39]。

此外，本研究以目前上市后中成藥治療腎陽虛證最主要的疾病--陽痿和失眠為例，采用超網(wǎng)絡(luò)的方法進(jìn)行核心處方的分析，發(fā)現(xiàn)兩者核心處方均使用了針對(duì)腎陽虛證共同病機(jī)的共性藥物：淫羊藿、地黃、肉蓯蓉、人參和鹿茸，此與治療腎陽虛證的核心處方一致，完全體現(xiàn)了“異病同治”的精髓。

3.3 上市后中成藥治療腎陽虛證主要疾病的異質(zhì)性分析

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管同屬腎陽虛證，由于疾病的特殊性和患者的個(gè)體化差異，臨床上針對(duì)不同疾病的特征有其用藥的特殊性。如以目前上市后中成藥治療腎陽虛證最主要疾病陽痿和失眠為例，采用超網(wǎng)絡(luò)的方法進(jìn)行核心處方的分析，發(fā)現(xiàn)兩者核心處方除了針對(duì)同一腎陽虛證病機(jī)的共有藥物外，用藥各有其側(cè)重。失眠核心處方獨(dú)有的藥物是五味子，在現(xiàn)代藥理研究中，五味子木脂素通過調(diào)節(jié)失眠大鼠的下丘腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平，達(dá)到催眠效果[40]。失眠的藥物配伍中排名最高的組合為地黃、當(dāng)歸、山藥、山茱萸，上述藥物皆為為滋補(bǔ)腎之氣血陰陽之佳品，其中地黃滋補(bǔ)肝腎、山藥健脾益氣，山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎之陰，其配伍可見于六味地黃丸，當(dāng)歸養(yǎng)血活血、通調(diào)血脈，可助諸藥運(yùn)化，“善補(bǔ)陽者必于陰中求陽”，故從本組配伍中雖多為滋補(bǔ)肝腎之陰藥，但其對(duì)腎陽的發(fā)生起到重要作用，且諸藥性溫，能夠少火生氣，更好的溫助腎陽。失眠一證，乃陽不入陰，陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕，故患者由于肝腎之陰不足，不能涵養(yǎng)一身之陽氣，故寐差眠少。甘草配伍何首烏、淫羊藿，甘草益氣化痰，又稱為“國老草”，在大量方劑中均使用甘草，其亦可以作為使藥，根據(jù)其不同的炮制，在不同的方中功效不同，如炙甘草歸于心、脾、肺、胃經(jīng)，能夠健脾助運(yùn)、益氣溫陽，在補(bǔ)陽藥方中運(yùn)用可促進(jìn)諸藥的吸收。何首烏苦、溫，入心、腎經(jīng)，功擅以肝補(bǔ)腎，淫羊藿又名仙靈脾，能補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕。何首烏與淫羊藿的配伍常用于補(bǔ)腎陽的方劑中，如龜鹿補(bǔ)腎丸，但由于何首烏炮制前有毒，甘草能解毒并緩和藥性。

陽痿核心處方獨(dú)有的藥物是韭菜子、附子、枸杞、補(bǔ)骨脂和菟絲子。以韭菜子、附子和枸杞為例，酒炙韭菜子可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)、N-乙酰基糖蛋白等多通路發(fā)揮溫補(bǔ)腎陽的作用[41]；附子水溶性提取物[42]可增強(qiáng)羥基脲所致“陽虛”大鼠的體液免疫，降低其死亡率；枸杞可影響下丘-垂體-性腺軸功能，進(jìn)而增強(qiáng)生殖系統(tǒng)功能[43]。陽痿的治療中配伍排名最高的組合為補(bǔ)骨脂、淫羊藿及肉桂，其中補(bǔ)骨脂溫腎助陽、納氣、止瀉，《藥性論》記載補(bǔ)骨脂“主男子腰疼，膝冷囊濕，逐諸冷痹頑，止小便利，腹中冷?！薄度杖A子本草》記載其能“興陽事，治冷勞，明耳目?！币蜣窖a(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，肉桂引火歸元，能納腎氣；陽痿為宗筋失養(yǎng)而弛縱，陰莖痿弱不起，臨房舉而不堅(jiān)，或堅(jiān)而不能持久之病，在治療時(shí)以滋補(bǔ)肝腎、溫腎助陽、強(qiáng)壯筋脈為治，補(bǔ)骨脂、淫羊藿能補(bǔ)腎壯陽，地黃、枸杞等藥滋補(bǔ)肝腎之陰、養(yǎng)精血，附子、杜仲、菟絲子、韭菜子、鎖陽等溫腎壯陽，肉桂引火歸元，鹿茸為血肉有情之品，對(duì)于體弱或者年老患者，能夠快速吸收，黃芪益氣，使人精力充沛，氣血流通。

3.4 超網(wǎng)絡(luò)分析“病-癥-藥”網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢(shì)

本研究采用的超網(wǎng)絡(luò)分析的處方結(jié)果，與單純高頻分析或單層網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果相比更為全面。高頻分析核心處方僅考慮藥物在已上市中成藥中出現(xiàn)的頻次，不考慮藥物針對(duì)不同疾病、癥狀的用藥規(guī)律變化。單層網(wǎng)絡(luò)結(jié)果分析同樣如此，僅考慮藥物與藥物、癥狀與癥狀、疾病與疾病的關(guān)系，割裂了“病-癥-方-藥”之間的聯(lián)系。

超網(wǎng)絡(luò)具有多層、多級(jí)、多維等特性，分析已上市中成藥從整體出發(fā)，更符合真實(shí)世界遣方用藥情況。本研究通過超網(wǎng)絡(luò)分析已上市中成藥治療腎陽虛證的核心處方，將疾病、癥狀、藥物3 個(gè)維度通過超邊串聯(lián)，更直觀地展示連接“病-癥-藥”3 層超邊和連接“病-藥”或“癥-藥”的2 層超邊，以節(jié)點(diǎn)超度排名第1 的藥物鹿茸為例，通過“鹿茸-耳鳴”“鹿茸-疲勞-健忘癥”等超邊，發(fā)現(xiàn)已上市中成藥治療腎陽虛證的常見癥狀是疲勞、耳鳴、頭暈、腰痛和排尿頻繁；常見疾病有失眠、早泄、陽痿、遺精和健忘癥。

在臨床診療過程中，常在辨證明確的基礎(chǔ)上，結(jié)合疾病本身進(jìn)行藥物加減治療。本研究超網(wǎng)絡(luò)分析方法，識(shí)別多層網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)，篩選出治療腎陽虛證的核心處方，揭示中成藥治療腎陽虛證的用藥特點(diǎn)及規(guī)律，能夠?qū)χ谐伤幍呐R床應(yīng)用及新藥研發(fā)提供一定的參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突