消除丙型肝炎面臨的機遇與挑戰(zhàn)

廖敏君 饒慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝臟疾病的重要病因,丙型肝炎呈現(xiàn)全球性流行并且在人群中普遍易感,據(jù)統(tǒng)計2021年全球范圍約有5800萬慢性HCV感染患者[1],我國2022年版的《丙型肝炎防治指南》提到我國目前約有1000萬丙型肝炎感染者。慢性丙型肝炎(CHC)通常緩慢進展,其中以持續(xù)性肝臟炎癥性損害為重要特征,病程演變呈現(xiàn)多樣化的特點,肝臟損傷程度可為急慢性肝炎,重則演變?yōu)椴煌潭鹊母卫w維化以及肝硬化,甚至可以發(fā)展為肝細胞癌(HCC)。有文獻報道在CHC患者中,約10%～20%患者可能發(fā)展為肝硬化[2],約有3%～6%的患者可能進展為失代償肝硬化,1%～5%可能最終發(fā)展為HCC[3, 4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2016年提出了一項到2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生危害的重要戰(zhàn)略,該戰(zhàn)略確定了減少新發(fā)病毒性肝炎感染,增加檢測、治療和監(jiān)測機會的目標[5],其中設(shè)定了CHC新發(fā)病例減少80%,對80%符合條件的丙型肝炎感染者進行抗病毒治療,并且CHC相關(guān)死亡人數(shù)減少65%[6]。近年來隨著對丙型肝炎治療流程的規(guī)范化以及全口服治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物(DAAs)的進展,疾病的治療應(yīng)答率有所提高,絕大多數(shù)患者能夠在8～12周時間達到完全病毒學(xué)應(yīng)答,使得消除丙型肝炎成為可能[7]。感染HCV是丙型肝炎慢性化的重要原因,因此識別和治療HCV感染者以及治療丙型肝炎相關(guān)的慢性肝病患者對于實現(xiàn)消除丙型肝炎的重要戰(zhàn)略具有關(guān)鍵性的作用。

一、抗HCV治療的臨床價值

抗-HCV抗體可以通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CIA)或者酶聯(lián)免疫吸附測定法(EIA)在血清或血漿中檢測到,在HCV感染的早期階段以及自身免疫性疾病和免疫功能被嚴重抑制的丙型肝炎患者可能檢測不到抗-HCV抗體。抗-HCV抗體檢測費用比HCV RNA便宜,但抗-HCV抗體檢測只是作為丙型肝炎初篩項目,仍然需要對抗-HCV抗體陽性以及抗-HCV陰性但懷疑有HCV感染者繼續(xù)完善HCV RNA檢測,也更建議采用高靈敏度的定量檢測方法用于確定現(xiàn)癥感染并進行抗病毒治療前的基線評估。HCV RNA陽性的患者均應(yīng)當接受抗病毒治療。

丙型肝炎的顯著特點是持續(xù)性肝損害,但RNA病毒的基因組序列不會整合到宿主的基因組,因此通過抗病毒治療可有效減少病毒復(fù)制并實現(xiàn)病毒學(xué)治愈[3]。CHC感染者的治療已進入DAAs泛基因型時代,抗病毒治療的最終目的是清除體內(nèi)的HCV,實現(xiàn)CHC治愈,減輕HCV感染導(dǎo)致的肝功能異常和肝細胞壞死,逆轉(zhuǎn)肝纖維化,延緩其進展為肝硬化、失代償期肝硬化以及肝細胞癌。90%以上的HCV感染者能夠獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR),SVR定義為在治療完成12周或24周后通過高靈敏度方法在患者血液中無法檢測到HCV RNA,SVR相當于HCV感染已經(jīng)治愈[8]。多數(shù)患者SVR后的肝臟炎癥、壞死、纖維化情況有改善[9],相比于未進行抗病毒治療和未達到SVR者,獲得SVR的CHC患者發(fā)生肝硬化、失代償期肝硬化和HCC等肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險降低[10, 11],但不能完全排除進展為HCC的可能性,尤其是合并乙肝病毒(HBV)感染、代謝綜合征以及長期大量飲酒者。有研究報道,基于年齡、甲胎蛋白水平、血小板計數(shù)和纖維化分期的模型可以用于預(yù)測CHC患者SVR后發(fā)展為HCC的風(fēng)險[12];此外,研究者分析發(fā)現(xiàn)基線γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平(GGT)也與治療后SVR的非肝硬化CHC患者發(fā)生HCC密切相關(guān)[13]。因此對于HCV清除后的患者仍需定期(如每6個月)復(fù)查超聲和甲胎蛋白等項目,臨床中也可以嘗試建立多種模型用以預(yù)測HCV感染后的患者預(yù)后。

口服DAAs治療能提高患者的長期生存率、改善生活質(zhì)量,同時優(yōu)化CHC患者的管理能降低疾病傳播的風(fēng)險,是減少新發(fā)感染的關(guān)鍵因素[14]。盡管抗HCV治療具有較好的安全性和有效性,治療過程中仍需對患者治療完成情況、不良反應(yīng)的管理和SVR做出評估[15]。值得關(guān)注的是,對于特殊人群的抗病毒治療如失代償期肝硬化、合并慢性腎臟病等患者,應(yīng)綜合評估抗病毒治療對患者的受益-風(fēng)險比,在安全的前提下盡可能給予抗HCV治療。針對CHC的防治和管理,應(yīng)當全社會、普遍人群共同努力,切實從管好傳染源、切斷傳播途徑、強化易感人群的公共衛(wèi)生理念著力,推動實現(xiàn)消除丙型肝炎的最終目標。

二、加強對HCV感染者的管理

HCV感染人體后,大多數(shù)感染者無癥狀,部分感染是在偶然檢查中發(fā)現(xiàn),但無癥狀感染者也可能引起肝纖維化和肝硬化。積極篩查無癥狀感染者尤為重要,擴大對傳染源的篩查,并將抗-HCV抗體檢測納入成人常規(guī)健康檢查項目。

世界衛(wèi)生組織提出了幾種基于不同情況篩查模式的建議,分別為基于HCV感染高危風(fēng)險的篩查、基于一般人群的篩查和基于感染高風(fēng)險的新生兒篩查[16, 17]。對于感染率較高的特定人群,例如靜脈藥癮者、長期進行輸血和血液透析的患者、紋身紋眉以及有耳洞針刺傷史、不潔口腔診所診療史、多個性伴侶等容易發(fā)生血液-體液暴露的人群,進行強化篩查,排除傳染源。對于失訪的CHC感染者應(yīng)進行回顧性隨訪,切實做到應(yīng)治盡治。值得注意的是,非肝病領(lǐng)域?qū)＜铱赡苋狈χ委烠HC的經(jīng)驗。因此將首次診斷的患者轉(zhuǎn)診給經(jīng)驗豐富的肝病科專家,并在抗病毒治療前評估潛在慢性肝病的狀況,從而獲得更好的CHC患者管理。在DAA治療完成時、結(jié)束12周時應(yīng)監(jiān)測HCV RNA水平以及肝腎功能,評估SVR情況和明確藥物有效性和不良反應(yīng)發(fā)生情況。對于達到SVR的CHC患者,應(yīng)考慮患者基線時的肝纖維及肝硬化程度,安排個體化隨訪方案[18, 19],對于重度肝纖維化和肝硬化患者需定期監(jiān)測肝細胞癌。

近年來,抗HCV治療不斷取得突破性進展,不僅降低了藥物不良反應(yīng),更提高了抗病毒治療的有效性;治療成本的降低和簡化治療途徑使得實現(xiàn)消除丙型肝炎計劃成為可能[20]。在后續(xù)CHC的綜合管理中,要做到持續(xù)改善DAAs的可及性,將DAAs藥物納入醫(yī)療保險范圍,確保藥物平價化,推動實現(xiàn)消除丙型肝炎的最終目標。

三、切斷疾病的傳播途徑

HCV的傳播途徑主要有血液傳播、性傳播和母嬰傳播。HCV的新發(fā)感染率是公共衛(wèi)生的一項重大負擔(dān),應(yīng)通過減少疾病傳播措施、加強實施有效的干預(yù)措施預(yù)防丙型肝炎。血站和醫(yī)院應(yīng)當進一步提高HCV檢測率,保證100%血液安全和100%安全注射。使用回收式手術(shù)器械、牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具后應(yīng)當嚴格消毒;醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液和體液時應(yīng)佩戴手套并及時洗手消毒;不與他人共用牙刷、剃須刀等;紋身用具和理發(fā)用具應(yīng)做到一人一消毒。通過安全注射等方式減少HCV在靜脈藥癮人群中的傳播風(fēng)險[5]。建議HCV感染者使用安全套等措施,對于青少年要加強正確的性教育。對HCV RNA陽性的孕婦應(yīng)縮短分娩時間、保證胎盤完整性,減少新生兒暴露于母血的機會;未懷孕的婦女,應(yīng)指導(dǎo)其正確進行抗病毒治療,治療期間做好避孕措施。醫(yī)務(wù)人員發(fā)生職業(yè)暴露時應(yīng)遵循規(guī)范的抗-HCV抗體和HCV RNA檢測,并根據(jù)檢測結(jié)果決定是否需要開啟抗病毒治療。

四、強化普遍易感人群的教育和防治意識

目前尚無有效的CHC疫苗, HCV基因序列的多變是丙型肝炎疫苗研發(fā)受阻的重要原因[21],也因此加大了疾病管控的難度。HCV對于普通人群是普遍易感的,目前由于多種障礙如有限的醫(yī)療保障資源、缺乏對疾病的認知,使得丙型肝炎在治療上仍存在阻礙。因此通過改進診斷方法、提高一般人群中診斷的普及性,能夠強化丙型肝炎感染者的篩查和管理;臨床工作者也應(yīng)當為丙型肝炎患者提供合適的治療方案選擇,并且實施有效措施減少再次感染風(fēng)險,對可能的再次感染進行監(jiān)測和復(fù)查;同時需要進一步推動醫(yī)院和基層社區(qū)的宣傳和教育,將病毒性肝炎防治知識普及和健康教育納入國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目,在開展HCV篩查期間,通過發(fā)放宣傳資料、電視媒體以及健康教育課程等方式,宣傳HCV感染的潛在途徑和診斷治療方法,為公眾提供科學(xué)的疾病防治知識,提高人們自我防范、主動檢測和積極規(guī)范化治療的意識。

五、小結(jié)

消除CHC任務(wù)迫在眉睫,由于目前仍缺乏有效的疫苗對HCV進行免疫預(yù)防,因此公共衛(wèi)生工作的重點仍然在篩查和治療大多數(shù)慢性HCV感染者。抗病毒治療實現(xiàn)根除HCV將減少治療肝硬化、HCC的費用和肝移植的需求,對于降低相關(guān)肝病的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。總體而言,針對病毒檢測、患者治療、人群預(yù)防,加強醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)監(jiān)督、干預(yù)和基層社區(qū)參與、宣傳的綜合互作模式對于消除丙型肝炎作為公共衛(wèi)生危害具有重要的意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。