國際不良反應術語集對建立中醫藥不良反應術語集的啟示*

王春洋，杜雪晨，莊銘，安佳麗，鐘夢媛，鄭文科

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

藥品在臨床的治療過程中發揮著積極作用，但有時也會在治療過程中出現嚴重的藥品不良反應（ADR）從而給患者生命健康帶來損害[1]。ADR 是試驗藥物或者已上市藥品安全性評價的重要參考數據，是藥物警戒體系建設的基礎[2]。從2015 年到2019 年，根據國家藥品不良反應監測系統的數據，中國的ADR/藥品不良事件（ADE）的總體報告數和嚴重報告數呈逐年增加的趨勢。其中，中成藥的ADR/ADE 總體報告數為47.8 萬例次[3]。這得益于近年來我國藥品警戒體系的逐步完善，同時，這一趨勢也反映出中國藥品不良反應監測評價工作仍有待進一步提高[4]。臨床中ADR/ADE 的有效發現和及時報告依賴于信息的準確采集與高效呈遞，而規范的ADR 術語集對于提高報告質量和信息呈遞效率具有重要意義[5]。

在國家藥物不良反應監測和藥物臨床試驗過程中，受地區文化差異和語言表達習慣的影響，相同類型的ADR/ADE 報告可能出現多種形式的表達，因不良反應術語不規范導致安全性信息難以準確呈遞和系統分析的情況也時有發生[6]。隨著藥品市場的全球化和我國藥品不良反應監測評價體系與能力的強化需要，ADR 監測也逐步趨向于國際化[7]，但與此同時跨語種翻譯問題在一定程度上影響了藥品監測報告中術語信息表達的準確性。因此將ADR/ADE 術語進行標準化整理將有助于上市后藥品的相關不良反應監測數據的高效互換與共享，能夠在很大程度上保證描述用語的一致性[8]。

由于中國中醫藥不良反應術語標準化研制工作開始相對較晚，并缺乏相關的指導性標準，當前，中國藥品不良反應術語的標準化研究并未有所突破，尤其是中醫藥領域的安全性評價，至今仍未有統一適用于中藥臨床試驗和上市后藥品不良反應監管的中藥標準術語編碼集[5]。雖然《監管活動醫學詞典》（MedDRA）術語集已在全球范圍內廣泛使用，中國藥品監管部門也要求自2018 年5 月1 日起全面使用MedDRA 術語編碼集[9]，但以西醫人體解剖結構分層編碼的術語與以中醫理論為基礎的中醫藥中的“癥狀”并不相同，現有術語集并不能完全涵蓋具有上千年歷史的中醫學，無法完全準確地描述中藥不良反應[10-11]。為此，從構建特點、層級分布、特色功能等方面對國內外現有的相關不良反應術語集進行了簡要梳理，通過整理總結現有術語集的優缺點，為未來建立符合中醫藥特點的標準化ADR術語集提供參考，促進中藥全生命周期安全性評價體系的構建。

1 國際現有不良反應編碼術語集

當前，主要應用于國內外的四個不良反應術語集合包括：1） 人用藥品技術要求國際協調理事會（ICH）開發的MedDRA；2）烏普薩拉藥品不良反應監測中心（UMC）制定的《WHO 不良反應術語集》（WHOART）；3）美國國家癌癥研究所（NCI）制定的不良事件通用術語標準（CTCAE）；4）風濕病結局評估工作組（OMERACT）制定的風濕病常見毒性標準。

2.1 《監管活動醫學詞典》（MedDRA）

2.1.1 詞表概括 MedDRA 的研制充分滿足了監管報告和藥物研發者的信息需求[12]。因此在監管活動中被廣泛應用，包括藥品不良反應事件個案報告（ICSR）[13]、定期獲益風險評估報告[14]、電子通用技術文檔（eCTD）[15]等方面。其主要由醫學狀況（疾病、損傷和障礙/紊亂）、體征和癥狀類術語所構成[16]。

2.1.2 層級結構 結合人體器官的層次性分類特點，MedDRA 術語集具有固定的5 級縱向層級結構，層級由高到低依次為系統器官分類（SOC）（27 個），高位組語（HLGT）（337 個），高位語（HLT）（1 737 個），首選語（PT）（25 592 個）和低位語（LLT）（85 668 個），結構示意如圖1。其中低位語（LLT）構成了本術語集的最低層級，其上一級是首選語（PT），每個LLT 只連接到一個PT，同一概念PT 的不同LLT 表達，有效地識別了不同語言、文化、地區間的原始數據的差異表達，在數據轉換中起了重要作用。首選術語（PT）是用于表達某種單一醫學概念的特定術語，包括癥狀、體征、疾病、診斷、適應癥、檢查、外科和內科手術、病史、社會史或家族史等，其具有一定的詳細程度和特異性。高位語（HLT）是一種概括性術語，用于數據檢索和表達，并且其特異性并不統一。它們通過解剖學、病理學、生理學、病因學或功能等特征與下一級的首選術語（PT）相關聯。高級別組（HLGT）通過與一個或多個下級高級別術語（HLT）對應，基于解剖學、病理學、生理學、病因學或功能等特征進行分類。通過對HLT 的分組歸類，使HLGT 的適用范圍更寬，更助于術語的檢索和表達。系統器官類別（SOC）是多級術語結構中的最高層級，其在不良反應數據檢索中具有最廣泛的概念，按分類標準可歸納為發病部位、病因學、目的3 種[17]。

圖1 Med DRA（25.1 版）術語集結構關系及數目

2.1.3 特色功能 MedDRA 內置分析查詢工具（SMQ），主要為識別和檢索可能的安全報告提供協助。每個SMQ 是藥物安全所關注的一種臨床狀況，由來源于不同的SOC 首選語PT 組成，概無其他LLT 術語，例如：體征、癥狀、診斷、綜合征、查體發現、實驗室和其他生理檢查數據等，通過鏈接安全性數據庫，最終與具體病例相對應。這一功能為支持藥物安全分析和報告起到了重要作用[18]。結構示意如圖2。

圖2 SMQ 輔助病例檢索結構示意圖

2.1.4 局限性/不足 首先MedDRA 術語集的原始語種為英語，在全球范圍應用的過程中，不同語種之間的翻譯會造成術語信息的部分丟失。其次，MedDRA 術語集的信息量龐大，術語相對較多，用戶進行不良反應信息挖掘時，會出現信息分散的情況，導致信息檢出的敏感度降低。最后，MedDRA 術語集的普適性較好，但術語集的包容性不足，并未包含特色醫學相關術語。

2.2 《WHO 不良反應術語集》（WHO-ART）

2.2.1 詞表概括 WHO-ART 為專業的藥品不良反應術語集，主要整合編碼與藥品安全性相關的癥狀、體征、疾病、定性檢驗結果等，能對藥品治療過程中出現的不良反應信息進行高精度的編碼。應用于新藥開發、上市、檢測不同階段[19]。

2.2.2 層級結構 結合人體器官的層次性分類結構特點，WHO-ART 包含了4 個層級術語，分別是系統器官分類（SOC），高位術語（HLT），首選術語（PT）和包含術語（IT）。各層級結構關系如圖3。其中系統器官分類（SOC）是主要用于不同目的信息輸出的同一個系統器官的首選術語。高位術語（HLT）是一組有關的或具有相似條件的術語，便于信息的檢索。首選術語（PT）是主要用于藥品不良反應信息輸入的常用術語。包含術語（IT）與首選術語密切相關，用于幫助將不良反應報告中的術語正確編碼成對應的首選術語[20]。

圖3 WHO-ART（2015 版）術語集結構及數目

2.2.3 特色功能 關鍵/重點術語（Critical terms）：WHO-ART 中，重點術語（Critical terms）是指被標記為“*”的術語，它是不良反應術語的子集，反映了嚴重的疾病狀態，它的首選術語被標識為重點術語，與其相關的其他收錄術語也被認為是重點術語[10]。這一功能可為臨床醫生及早識別嚴重不良反應提供幫助，如過敏性休克、再生障礙性貧血、多形性紅斑等，結構示意圖如圖4。

圖4 WHO-ART 結構示意圖

2.2.4 局限性/不足 首先，WHO-ART 術語集主要關注不良反應名稱，對病名和病史進行編碼時需輔助參考其他術語集，使得該術語集在實際使用中具有一定的局限性。其次，術語集更新較為滯后，未形成完善系統的術語集更新體系。最后，術語集的包容性不足，缺乏特色醫學的相關術語。

2.3 《不良事件通用術語標準》（CTCAE）

2.3.1 詞表概括 為提高臨床醫務工作者和研究人員在對癌癥的臨床治療或臨床試驗時所發生不良反應的準確識別和規范報告能力，通過對不良反應事件的定義和（嚴重性）等級分層，指導臨床不良事件的規范化處置和嚴重性報告，對腫瘤治療過程中不同器官系統的不良反應標準化定義和嚴重程度進行分級[21]。

2.3.2 層級結構 CTCAE 按照MedDRA 的初級系統器官（SOC）分類進行分組，目前共有26 個初級系統器官分類。在每個SOC 里，不良事件術語都屬于MedDRA 低位語（LLT），目前有790 個單項，不良事件被列出并伴隨嚴重程度（1 級至5 級）作為特定的臨床描述。最輕為1 級：輕度；無癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無須治療，最嚴重為5 級：代表與ADE 相關的死亡。

2.3.3 特色功能 不良反應事件嚴重性分級：根據系統器官分類，將不良反應事件分級描述其嚴重程度，從最輕的1 級到最嚴重的5 級，以便準確記錄和報告藥物不良反應。結構示意圖如圖5。

2.3.4 局限性/不足 CTCAE 術語集的更新速度較慢，該術語集的原始術語為英語，僅有有限數量的語言版本，且中文版未對不良反應的嚴重程度進行詳細說明，只對各個系統和器官可能出現的不良反應進行了簡單的翻譯[22]。

2.4 《風濕病常見毒性標準》（RCTC）

2.4.1 詞表概括 RCTC 為提高臨床試驗不良事件評估和報告的一致性，促進研究人員、監管機構和從業人員區分風濕性疾病個體化和聯合治療的安全性概況的能力，明確了不良反應嚴重等級，有利于不良事件數據的管理。對風濕病治療過程中不良反應事件的嚴重程度分級，指導臨床治療[23]。

2.4.2 層級結構 RCTC 按照MedDRA 初級系統器官分類進行分組，通過對藥物不良反應事件發生的頻率和持續時間，以及事件的嚴重程度，包括對患者日常生活活動影響，對不良反應嚴重程度進行分級（4 個等級，輕、中、重、危及生命），指導臨床醫生及時應對，結構示意圖如圖6。最輕為1 級輕度：無癥狀或短暫的（＜1 周），患者生活方式沒有改變，沒有藥物治療或非處方藥治療。最重為4 級危及生命：嚴重殘疾，特別是永久性殘疾；住院時間＞24h；永久研究停藥。

圖6 RCTC 術語結構示意圖

2.4.3 特色功能 ADR/ADE 嚴重性分級：按照系統器官分類，明確ADR/ADE 的定義，根據嚴重程度，結構示意圖如圖6。

2.4.4 局限性/不足 RCTC 術語集更新速度較慢，用戶數量較少，因此在實際應用中存在一定的局限性。

2.5 各術語集比較分析與啟示 以上國際現有術語集以不良反應術語為基礎，呈多層級結構分布，但又各有側重。WHO-ART 與MedDRA 術語集以人體系統器官分類為依據，將種類繁多的術語標準化。CTCAE 和RCTC 術語集在參照MedDRA 結構基礎上，針對專科疾病（如腫瘤、風濕免疫性疾病）臨床試驗或治療中所發生的不良反應的標準化分級管理與上報。相比較單純的術語標準化，增加了嚴重評級，但應用范圍不如WHO-ART 與MedDRA術語集。WHO-ART 術語集已于2015 年停止更新，MedDRA 術語集目前已經覆蓋126 個國家，訂閱機構達6400 家，14 種語言版本，在世界范圍內普遍使用[5，16]，詳細對比見表1。

中國現用的MedDRA 術語集從解剖、生理、病理等角度設立層級結構，將數量龐大的不良反應術語系統地分類歸納，但中醫辨證是以中醫基本原理為依據，從人體病變的虛實、陰陽表里、氣血津液三方面進行論述；病機、病位與邪正盛衰的全面總結[24]。有研究[25-26]通過對《中醫藥學名詞》[27]中診法部分提到的中醫癥狀學名詞與MedDRA 進行差異性研究，將中醫名詞按類似MedDRA 的層級結構構建，這對研制中醫藥ADR 編碼術語具有一定的探索意義。這與現代醫學有著本質的區別，中醫整體觀念和辨證論治的特點將疼痛按照不同部位與性質的分類表達，而西醫卻沒有相關疼痛概念的分類。因此，中醫藥ADR 編碼術語集的層級結構并不能完全照搬MedDRA 術語集，而是要在國際現有ADR 術語集建設經驗的基礎上，結合中醫藥自身特點，揚長避短，構建符合我國臨床實際需要的中醫藥ADR 術語集。

3 中醫藥不良反應術語標準化的探討

3.1 中醫藥ADR 術語集構建概述 數據顯示2020 年全國藥品不良反應監測網絡收到藥品ADR/ADE 報告83.0 萬份，其中中成藥占11.9%，2020 年中藥ADR/ADE 報告數量與2019 年相比呈上升趨勢[12]，使中藥在安全性問題方面受到廣泛關注。因此，對中藥安全性進行系統研究已成為創新驅動中醫藥高質量發展中的重要一步[28-29]，規范中藥ADR術語的編碼無疑是進行相關研究的一個重要基礎[25]。

中醫藥ADR 術語集是對以中醫基礎理論為指導的中醫學在臨床實踐中發生不良事件或不良反應癥狀整理的標準術語集合。新構建的中醫藥ADR術語集區別于現有的以人體解剖結構為分層依據的國際ADR 術語集，其癥狀術語有著特定的內涵與外延。癥狀標準化是中醫學現代發展內涵中的重要組成部分[30]，規范的中醫藥ADR 術語將更準確、科學地從中醫理論角度闡釋中醫藥治療過程中出現的ADR/ADE 癥狀的內涵。被呈遞的ADR/ADE 信息準確與否將直接影響到藥物警戒重要內涵中的信號收集，進而最終影響到對藥品的安全性評價[31]。

3.2 中醫藥ADR 術語集層級結構 內科疾病病種多，范圍廣，中醫內科病癥的命名原則主要是以病因、病機、病理產物、病位、主癥、體征為依據[32]。中醫藥ADR 術語集可借鑒國家統編的《中醫內科學》教材的分類方法，確定中醫領域知識節點以及節點之間的關系，以五臟為綱，將病癥按照臟腑歸屬進行分類[23]，從臟腑、經絡、陰陽、氣血方面進行分類，五級分層結構分別為中醫SOC、HLGT、HLT、PT、LLT。SOC 作為最高級，以臟腑、氣血、筋脈為分類依據，并與多個下一級HLGT 相連。HLGT 以主癥、病理產物為分類依據，并與多個下一級HLT 相連。HLT 以中醫證型、病因、病機為分類依據，并與多個下一級PT 相連。PT 以癥候為分類依據，并與多個下一級LLT 相連。LLT 作為最原始的癥候術語，需不斷地標化與更新。具體分層結構如圖7（以SOC 中醫脾胃系為例）。利用TRADOS 軟件的核心組件SDL MultiTerm 進行術語庫的導入與構建，通過SDL MultiTerm 術語庫管理功能，實現中醫藥ADR 術語集規范術語的導入、調取和后續更新管理。SDL MultiTerm 術語管理界面示意圖如圖8。

圖7 中醫藥ADR 術語集編碼分層結構示例

3.3 中醫藥ADR 術語集研制路徑 1）確定術語研究范圍：收集現已發表的中醫藥文獻病例報道或中藥新藥研發臨床試驗數據，并結合世衛組織發布的《世衛組織西太平洋區域傳統醫學國際標準術語》[24]等國際公認的中醫藥術語和臨床醫生、患者的問卷訪談等作為原始術語補充來源。2）成立研究指導組和課題組，包括MedDRA 維護組織MSSO 及國家ADR 監測中心工作人員、醫學術語專家（包括中醫和西醫）、中醫臨床各科具有豐富臨床工作經驗（例如5 年以上）的臨床醫生、接受過中醫藥治療的臨床患者等各方利益代表。3）根據中醫術語本身的特征，將其分為臟腑、氣血、津液、經絡等幾個方面進行分類。4）中醫學ADR 編碼術語制定后，在使用過程中，不斷對術語集進行維護與更新。

3.4 中醫藥ADR 術語集未來發展 在未來，隨著信息技術與中醫學科的融合發展，中醫藥ADR 術語集可通過構建共享服務平臺的形式不斷完善與更新，將患者個人和醫療機構作為ADR 癥狀收集來源，通過與現有術語庫關鍵詞的自動匹配與人工規范化處理相結合的方式對術語集內容不斷更新，不斷完善的ADR 術語管理平臺對科研機構在提升藥物安全性研究方面發揮作用，對醫藥企業來說，有效的安全性監測為提高藥品質量和升級產品服務提供了方向；對監管機構來說，共建共享平臺的建立為藥品安全性監測提供了數據支持。同時，該平臺也能為互聯網個人電子檔案、醫院電子病歷等需求提供服務，促進全民信息化健康監測，最終形成共建－共享的可循環發展模式，通過用戶的檢索與瀏覽和工作組的主動維護來共同實現對中醫藥ADR 術語集的全周期管理[35]。

4 小結

中醫藥學是匯聚了中國古代醫藥科學的智慧和經驗，是對中華文明深層次認識和理解的重要體現，也是開啟中華文明文化寶庫的一把金鑰匙。隨著中醫藥國際化戰略的快速推進，中醫藥安全性問題也備受關注，中醫藥不良反應術語標準化工作勢在必行。因此，中藥不良反應監測標準化工具和中醫藥理論的關系必須被正確地認識和處理，以及厘清這兩者之間的聯系，促進中醫藥國際化，促進中醫近代化發展。

構建中藥不良反應監測體系中的術語標準化，首先要掌握現代標準術語和中醫理論之間的基本關系，以達到對中藥ADR 進行監測和表達的目標；其次，要充分認識到規范技術手段在中藥國際化過程中發揮的橋梁作用，使之成為中藥國際化的重要載體，從而彌補中藥國際化的核心內容，促進中醫藥在國際上的地位；最后，要建立中醫藥標準化技術工具和現代化醫療技術工作之間的內在關系，使中醫藥認識的廣泛性得到提高[36]。因此，中藥不良反應監測體系中的術語標準化并非單純的技術問題。

隨著中藥不良反應術語集的實際應用，術語集系統內容通過醫院、企業、政府、科研單位等共享的形式將不斷得到完善。助力政府監管部門形成完善的行業安全性監測規范的同時，逐漸滿足我國中醫藥不良反應術語的特殊性、國際交流和國內醫療衛生信息化的需求。未來，將以問題為導向，在構建的不良反應標準術語集的基礎上研究探索安全性監測報告評價的核心要素，為搭建真實世界安全性評價體系打好基礎，最終加快分段式監管方式向全生命周期管理模式轉變，數字化賦能基層監管工作，加快推進“十四五”期間藥品安全治理體系和治理能力現代化。