以性早熟為首發(fā)表現(xiàn)的Carney綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

任瀟亞,李曉僑,曹冰燕,鞏純秀

患兒,男,6歲6個月。主因“肥胖、多毛、陰莖增長加速4年”于2022年3月10日就診。患兒4年前(2歲6個月)無誘因出現(xiàn)肥胖,體質(zhì)量約30 kg,伴多毛、面部痤瘡、陰莖增長加速、睪丸增大,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查性激素示睪酮(T) 9.5 nmol/L,皮質(zhì)醇(COR, 8 am)792.1 nmol/L;促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH,8 am)0.484 pmol/L。超聲檢查示雙側(cè)睪丸內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)數(shù)個,腎上腺占位,行腎上腺占位切除術(shù),病理報告腎上腺腺瘤。基因檢測示chr17:66511508-66551912區(qū)域存在雜合缺失變異,包括PRKAR1A基因。8個月前(5歲10個月),患兒左下頜出現(xiàn)皮膚黏液瘤,已切除。家長發(fā)現(xiàn)近1年患兒身高、陰莖增長加速,就診我院門診。患兒父親、爺爺均有心臟黏液瘤病史。入院查體:T 36.3℃,P 87次/min,R 22次/min,BP 102/60 mmHg;體質(zhì)量30.5 kg,身高140 cm,BMI 15.56 kg/m2。左側(cè)面頰少許淺褐色色素斑,全身皮膚未見牛奶咖啡斑、紫紋,無喉結(jié)。外生殖器:陰莖長8 cm,直徑3 cm,陰毛Tanner Ⅰ期,陰囊色素沉著,雙側(cè)睪丸位于陰囊,容積約5 ml。實驗室檢查示促黃體生成素(LH)未檢測到具體數(shù)值,卵泡刺激素(FSH) 0.54 IU/L,T 10.5 nmol/L;ACTH(8 am)10.3 pmol/L,COR(8 am)138.5 nmol/L。睪丸超聲示雙側(cè)睪丸實質(zhì)內(nèi)多發(fā)低回聲、多發(fā)鈣化灶。左腕部X線片示骨齡12～13歲。根據(jù)患兒6歲出現(xiàn)第二性征,并結(jié)合患兒既往病史,基因檢測提示chr17:66511508-66551912區(qū)域存在雜合缺失變異,包括PRKAR1A基因,確診為以性早熟為首發(fā)表現(xiàn)的Carney綜合征。入院后給予來曲唑(2.5 mg/d,口服)、比卡魯胺(50 mg/d,口服)治療,并行睪丸腫瘤剝除及睪丸活檢術(shù),睪丸病理結(jié)果符合睪丸大細(xì)胞鈣化性支持細(xì)胞瘤,曲細(xì)精管周圍可見灶狀增生的間質(zhì)細(xì)胞。術(shù)后第10天,復(fù)查性激素 LH 6.47 IU/L,FSH 4.68 IU/L,T 9.1 nmol/L,提示性腺軸啟動,停用來曲唑及比卡魯胺,予醋酸亮丙瑞林(3.75 mg,28 d 1次,皮下注射)治療。患兒2022年4月12日出院,6周復(fù)查性激素 LH 0.28 IU/L,FSH 0.47 IU/L,T 3.3 nmol/L,繼續(xù)給予醋酸亮丙瑞林(3.75 mg,28 d 1次,皮下注射)、比卡魯胺(50 mg/d,口服),出院3個月復(fù)查性激素LH 0.37 IU/ml,FSH 0.16 IU/ml,T 4.2 nmol/L,患兒無變聲,陰莖勃起較前明顯減少,未調(diào)整用藥方案繼續(xù)治療隨訪。

討 論Carney綜合征(Carney complex,CNC)是一種罕見的多發(fā)性腫瘤綜合征,以內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌腫瘤為特征,以常染色體顯性模式遺傳[1- 2]。1985年,Carney博士在Mayo診所首次將具有黏液瘤、斑點色素沉著和內(nèi)分泌系統(tǒng)過度活躍等癥狀作為一個綜合征[3], 1986年Bain將此綜合征稱為CNC。2000年,Kirschner等[4]在PRKAR1A基因中發(fā)現(xiàn)了失活變異,這是導(dǎo)致大多數(shù)CNC患者出現(xiàn)類似表型的原因。目前英國、美國等已報道約750例CNC病例[1-2,5],但國內(nèi)確診為本病且完善基因檢測的病例仍較少,檢索有關(guān)文獻(xiàn),截至2022年6月,我國報道CNC患者共42例(包含本例),其中包含15個家系,年齡跨度在3歲10個月～66歲[6-8]。

CNC的臨床表現(xiàn)多樣,患者之間差異很大,因此在同一家系中也可觀察到表型多樣性[9]。CNC的臨床表現(xiàn)包括斑點狀黏膜皮膚色素沉著(如雀斑樣痣和藍(lán)痣)、黏液瘤(如心臟、皮膚、乳腺、口咽和女性生殖道)、砂樣瘤黑色素性神經(jīng)鞘瘤(psammomatous melanotic schwannomas,PMS)以及內(nèi)分泌腫瘤,如分泌生長激素(growth hormone,GH)的垂體腺瘤、甲狀腺腺瘤或癌、大細(xì)胞鈣化性支持細(xì)胞瘤(large cell calcifying sertoli cell tumors,LCCSCT)、由原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)疾病引起的ACTH非依賴性庫欣綜合征(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD)[2, 5]。CNC的診斷標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)、影像學(xué)或生化檢測確認(rèn)的2個主要標(biāo)準(zhǔn),或滿足1個主要標(biāo)準(zhǔn)和1個補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn):(1)典型分布的斑點狀皮膚色素沉著(嘴唇、結(jié)膜、內(nèi)眥和外眥、陰道和陰莖黏膜)、黏液瘤(皮膚和黏膜)或心臟黏液瘤;(2)乳腺黏液瘤病或MR脂肪抑制序列表現(xiàn)提示該診斷;(3)PPNAD或Liddle's試驗陽性;(4)生長激素腺瘤導(dǎo)致肢端肥大癥;(5)LCCSCT或睪丸超聲提示特征性鈣化;(6)青春期前兒童甲狀腺癌(任何年齡)或多發(fā)低回聲結(jié)節(jié);(7)PMS;(8)藍(lán)痣,上皮樣藍(lán)痣(多發(fā));(9)乳腺導(dǎo)管腺瘤(多發(fā)性);(10)骨軟骨黏液瘤。補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn):(1)一級親屬診斷為CNC;(2)PRKAR1A基因的失活變異[5]。

其中超過75%的男性CNC患者可有LCCSCT。LCCSCT約有17%惡性率,惡性LCCSCT的指標(biāo)包括患者年齡>20歲,腫瘤較大(>4 cm),病理提示腫瘤細(xì)胞明顯的核異型性,每10個高倍鏡視野下核分裂象超過3個、腫瘤壞死和血管淋巴管侵犯[10],同時該腫瘤若持續(xù)增大壓迫輸精管,可導(dǎo)致生育能力降低[11]。LCCSCT超聲檢測多為多發(fā)性和雙側(cè)睪丸微鈣化,可與生殖細(xì)胞和其他睪丸腫瘤相區(qū)分[12]。LCCSCT既往治療可能多為睪丸切除術(shù),但后期研究提示睪丸腫瘤多為良性,在有壓迫、疼痛、惡性傾向等情況下可能需要手術(shù),若無上述表現(xiàn)僅存在高雌激素等激素改變可使用芳香化酶抑制劑或GnRHa治療[10]。

因CNC臨床表現(xiàn)多樣,需要多學(xué)科參與診療,每個特定的并發(fā)癥/腫瘤都應(yīng)該單獨處理。心臟黏液瘤應(yīng)手術(shù)切除,對于復(fù)發(fā)性腫瘤,大多數(shù)患者需要進(jìn)行2次或以上的開胸手術(shù)[13]。分泌GH的垂體腺瘤可以用生長抑素類似物進(jìn)行藥物治療或手術(shù)切除[14]。對于PPNAD,最好的治療方法是雙側(cè)腎上腺切除術(shù),在特定的病例中,也可以考慮使用類固醇生成抑制劑(如酮康唑或米托坦)進(jìn)行藥物性腎上腺切除[15]。皮膚和乳腺黏液瘤為良性,不一定需要手術(shù)切除。對于甲狀腺結(jié)節(jié)可疑病例,建議進(jìn)行細(xì)針穿刺,若診斷為甲狀腺癌可根據(jù)其組織學(xué)亞型進(jìn)行治療[13]。PMS因腫瘤位于神經(jīng)根周圍,通常無法手術(shù)[14]。轉(zhuǎn)移性PMS沒有有效的治療方法;發(fā)生轉(zhuǎn)移性PMS的CNC患者可因腫瘤擴(kuò)散(肺、肝或腦等)導(dǎo)致的并發(fā)癥死亡。

目前尚無針對CNC患者和高危人群的循證臨床監(jiān)測建議。Correa等[1]建議確診為CNC的患者,應(yīng)至少每年進(jìn)行一次CNC所有表現(xiàn)的臨床檢查,持續(xù)隨訪并發(fā)癥,有助于改善預(yù)后。

綜上所述,識別CNC的能力對于早期診斷很重要,早診斷有助于及早評估、監(jiān)測和預(yù)防CNC并發(fā)癥。該病的治療需要多學(xué)科合作。在臨床表現(xiàn)不特異的情況下,應(yīng)向所有疑似CNC的患者建議進(jìn)行基因分析。