改道性結腸炎的發生機制及臨床診治研究進展

張雪,王利,秦佳敏綜述 文黎明審校

改道性結腸炎(diversion colitis,DC)指結腸造口術或回腸造口術后結、直腸功能喪失段的黏膜非特異性炎性反應[1-2]。在手術期間,回腸造口術用于轉移糞便內容物,以保護結腸吻合,并降低高危吻合患者發生吻合口瘺(anastomotic leak,AL)的風險[3]。在回腸造口改道的患者中,殘留結腸被解除功能,結腸的非功能化可能會導致改道性結腸炎的發生,即在接受結腸造口術或回腸造口術且無IBD病史的患者中,結腸排出段的炎性反應[3]。其發病機制尚不明確,據推測可能與結腸細胞中管腔營養素的缺乏和腸道微生物群的不平衡有關[4]。改道性結腸炎的發病率非常高,有前瞻性研究發現回腸造口術后3～36個月發病率幾乎為100%[5],其中約30%的患者有癥狀及內鏡下表現。文章對改道性結腸炎的發生機制及臨床診治研究進展進行綜述。

1 DC的發生機制

改道性結腸炎最早由Glotzer等[6]報道,發生的病因基礎尚不清楚,但研究發現該疾病可能是結腸和直腸中糞便流的丟失,導致腸內營養物質缺乏、腸道缺血、免疫炎性因素及腸菌紊亂等有關。

1.1 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)的缺乏 大多數學者認為,該病是由短鏈脂肪酸(SCFA)的正常供應不足引起的能量缺乏綜合征[6],在正常情況下,結腸腔內的厭氧菌發酵碳水化合物產生SCFA ,SCFA是結腸上皮細胞代謝的主要能量基質[4]。SCFA主要包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸酯。結腸黏膜細胞需要SCFA維持其能量代謝和蛋白質合成[4]。當結腸上皮細胞缺乏SCFA的正常供應,導致能量代謝的改變,結腸黏膜細胞呈現氧化還原狀態的改變,細胞氧化磷酸化減少,導致活性氧(ROS)過度產生[7]。ROS可造成細胞損傷,上皮屏障的氧化損傷允許抗原和細菌移位到結腸壁的內層,觸發DC特有的炎性反應過程,其過度產生會破壞構成黏膜屏障的各道防御線,使結腸腔的細菌遷移至無菌黏膜下層[7-8]。為了對抗這種細菌浸潤,中性粒細胞遷移到腸道血管,產生大量促炎細胞因子,如IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-a),導致本病特有的結腸黏膜損傷[7]。管腔內SCFAs的缺乏會加劇DC,而向排出段的結腸黏膜提供富含SCFAs的營養液可改善上皮細胞的營養性,降低組織氧化損傷的水平,增加幾種蛋白質的合成,并保護結腸黏膜免受炎性反應過程的影響[9]。使用DC模型的研究表明,ROS可以破壞構成上皮屏障的防御機制,尤其是黏液層的糖蛋白成分和細胞間連接的蛋白質[10]。氧化損傷可以改變黏蛋白的表達和組織水平,粘蛋白是結腸黏膜黏液層中存在的主要蛋白質[11]。沒有糞便轉運的結腸段起黏附作用的主要蛋白質組分E-鈣黏蛋白和β-連環蛋白顯著降低[10]。這些蛋白質水平的降低與結腸黏膜炎性反應惡化和氧化應激水平增加有關。

1.2 腸道缺血 最近研究認為缺血同樣是DC的病因。DC患者糞便流中斷導致腔壁生理狀態的改變,管腔菌群變化[12]。正常管腔細菌產生SCFA,如丁酸。DC患者中SCFA減少,而SCFA可松弛血管平滑肌,丁酸鹽缺乏可能導致盆腔動脈張力增加,從而導致結腸直腸黏膜和腸壁相對缺血[13]。

1.3 免疫因素 一些腸黏膜改變或破壞可能產生炎性反應或免疫調節細胞因子,并誘導產生主要的T輔助細胞1型(Th1)。一項研究報告顯示Th1表型可能是DC的發病機制之一[9]。

1.4 腸道菌群紊亂 雙歧桿菌是SCFA的主要生產者之一,其與改道性結腸炎的嚴重程度之間呈負相關關系[14]。DC也被認為與硝酸鹽還原菌(NO產生菌)的相對流行有關。轉移性結腸炎患者體內硝酸鹽還原菌增多,硝酸鹽還原細菌產生一氧化氮(NO),在低濃度時起保護作用,但在較高濃度時,可造成結腸組織損傷[15]。因此,有學者認為硝酸鹽還原菌的增加可能導致NO的毒性水平,從而導致轉移性結腸炎。再者無功能輸出腸段內的微生物區系多樣性較低,如梭狀芽孢桿菌和鏈球菌相對減少[16]。

1.5 腸道上皮的完整性 結腸上皮的完整性對維持人類生命至關重要[17]。腸道上皮起著保護屏障的作用,將管腔內容物與下層組織分隔開。上皮屏障完整性的破壞是與多種疾病發展相關的重要因素,包括病毒或細菌引起的胃腸炎、壞死性小腸結腸炎、炎性腸病和轉移性結腸炎(DC)。上皮屏障的防御機制由一層特殊化和極化的上皮細胞形成,覆蓋腸黏膜、由緊密連接、黏附連接、縫隙連接、橋粒和基底膜形成的細胞間連接系統的黏液層。免疫細胞、免疫球蛋白和細胞因子也在腸道黏膜防御病原體滲透方面發揮作用[17]。

2 DC的臨床特征與診斷

大多數DC患者無癥狀或癥狀很少,但據估計10%～15%的患者發展為最嚴重的疾病類型。許多患者需要長時間造瘺,有些患者永遠無法重建結腸連續性。因此,預計DC的發展將損害大量患者的生活質量。據估計,約30%的DC癥狀患者肛門有漿液性、血性或黏液性分泌物。15%的人群出現肌腱痙攣、發熱和腹痛[11]。

目前缺乏DC的診斷標準,其診斷需綜合判斷,主要結合患者的主訴、臨床癥狀、病史、內鏡及組織病理學檢查結果等。DC是糞便流中斷的常見結果,以非特異性黏膜炎性反應為特征。在接受糞便改道手術的患者中,70%～91%的患者經內鏡診斷為DC,70%～100%的患者有一些組織學改變[18]。DC的內鏡特征是非特異性的,包括紅斑、水腫和結直腸黏膜顆粒。在更嚴重的病例中,患者可能出現潰瘍、結節、炎性反應和絲狀息肉以及狹窄[3]。最常見的病理特征包括淋巴細胞和漿細胞在固有層中聚集。在一些病例中,病理組織可觀察到淋巴濾泡增生伴隱窩變形和基底淋巴漿細胞增多。在這種情況下,隱窩可能出現萎縮和縮短,并因淋巴浸潤而移位。淋巴樣增生,即B和T細胞淋巴細胞的生發中心增大,見于兒童患者,但并非所有成人DC患者。DC患者中發現的顯微鏡異常也可能發生在UC患者中,這些疾病無法相互區分。一項研究假設DC與活動性UC的組織學相似性表明這兩種疾病之間存在致病聯系[18]。

3 DC的治療

目前,改道性結腸炎的治療包括手術治療、藥物治療(如短鏈脂肪酸、糖皮質激素、5-氨基水楊酸、纖維素溶液灌腸、類固醇灌腸、高滲葡萄糖灌腸、中醫藥治療)及其他治療等。

3.1 手術治療 大多數學者強調,盡管DC可以保守治療,但最好且最成功的DC治療方法是手術重建消化道連續性,可緩解癥狀并幫助腸道恢復正常。在許多研究中,再吻合已證明在終止改道性結腸炎性癥狀方面一貫有效[15]。DC通常不需要切除,切除適應證包括肛周失控膿毒癥、肛周瘺管病、肛門失禁等。

3.2 藥物治療

3.2.1 SCFA:丁酸是上皮細胞的主要能量來源,在分流道的缺失可能導致黏膜萎縮和炎性反應。SCFA作為結腸腔內碳水化合物發酵的副產品,為結腸黏膜細胞提供主要能源,通常通過丁酸灌腸[19]。Harig等[20]發表了首份報道使用短鏈脂肪酸(SCFA)治療的報告,通過SCFA成功改善了癥狀和內鏡下炎性反應變化,盡管只納入了4例患者,但這項研究已經成為治療這種疾病的經典。

3.2.2 皮質類固醇灌腸:Jowett等[21]在2000年報告了類固醇灌腸的療效。皮質類固醇是治療癥狀性改道性結腸炎的一線藥物,療效各不相同。

3.2.3 氨基水楊酸:Caltabiano等[22]報告稱,5-ASA灌腸劑可減少結腸黏膜中的氧化DNA損傷,并在改道性結腸炎模型中使用提示可以使大鼠減少黏膜損傷。據此可以認為,5-ASA可以通過對氧化DNA損傷的保護作用和抗炎作用而治療改道性結腸炎。

3.2.4 纖維素溶液灌腸:在用纖維素溶液沖洗曠置結腸段后,根據內鏡和組織學檢查,可發現曠置結腸段炎性反應改善。有學者使用纖維溶液沖洗結腸造口患者結腸直腸黏膜的效果,在11例結腸袢造口患者中,用含有5%纖維(10g/d)的溶液沖洗分流的結腸段7 d,結果發現用纖維沖洗可改善非功能性結腸內的炎性反應,因此這種療法可能在結腸造口術前管理中發揮作用,可能降低腸道轉運重建后腹瀉的高發病率[21]。

3.2.5 N-乙酰半胱氨酸:N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用,而改道性結腸炎的結腸黏膜炎性反應與氧化應激密切相關。Martinez等[23]實驗發現N-乙酰半胱氨酸能夠有效減輕 DNA氧化損傷和炎性反應,其能夠作為改道性結腸炎治療的一種補充方法。

3.2.6 英夫利昔單抗:最近有證據表明,嚴重和慢性型DC可能是炎癥性腸病發病的誘因[24]。一項實驗研究表明,皮下應用英夫利昔單抗可以改善由2,4,6,三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的誘導性結腸炎的實驗模型[25]。使用不同化學誘導性結腸炎模型進行的研究表明結腸黏膜中TNF-α的生成量增加。為了驗證生物治療是否能夠改善誘導性結腸炎,一些學者評估了在這些結腸炎實驗模型中應用抗腫瘤壞死因子-α的有效性[25],這些研究結果表明,抗腫瘤壞死因子-α抗體的生物治療在改善炎性組織過程和降低組織中腫瘤壞死因子的水平方面是有效的。在DC的實驗模型中,在沒有糞便流的結腸段黏膜中,TNF-a7、17的組織含量增加,因此,英夫利昔單抗的使用可能對治療有效。英夫利昔單抗治療可減少炎性反應和無糞便流結腸段的中性粒細胞浸潤,Buanaim等[26]的研究證實英夫利昔單抗治療對結腸黏膜中性粒細胞浸潤(無糞便流)的消退有效,表明生物治療可用于治療嚴重的臨床型DC。

3.2.7 硫糖鋁(sucralfate,SCF):硫糖鋁分子由蔗糖八硫酸鹽和氫氧化鋁組成,SCF分子與胃腸道黏膜接觸,并牢牢黏附在潰瘍上皮表面,形成覆蓋受損表面的糖蛋白復合物。SCF具有細胞保護特性,促進組織愈合,增加上皮生長因子(EGF)的生成,還具有抗炎特性,并提供關鍵的抗氧化活性。由于這些特點,SCF已被用于治療不同類型的皮膚損傷,如外科傷口以及由胃腸道皮膚潰瘍、黏膜炎和黏膜潰瘍引起的皮膚損傷[27-29]。SCF灌腸也被認為是治療不同類型結腸炎的一種很有前景的工具。SCF本身或與其他藥物聯合用于治療放射性直腸炎和潰瘍性結腸炎,結果令人滿意。同樣SCF在DC中也取得了一定成果,在沒有糞便流的結腸段使用SCF灌腸可以減少腸黏膜的炎性反應過程,增加不同類型黏蛋白的組織含量,降低氧化組織損傷和白細胞浸潤的水平,并且促進受損上皮的愈合[30]。研究發現在缺乏腸道轉運的大鼠中使用硫糖鋁灌腸可減少氧化組織損傷,并有助于保留結腸黏膜中無糞便流的E-鈣黏蛋白和β-連環蛋白的含量[30]。

3.2.8 益生菌治療:益生菌被定義為當給予足夠量時能夠改善宿主健康的活微生物。這些微生物及其代謝產物建議作為食物補充劑,以實現更健康的腸道內環境穩定,同時也作為改道性結腸炎、炎性腸病、放射性腸炎的治療。益生菌與腸黏膜相互作用,可減少促炎物質的分子產生,從而降低炎性細胞向固有層的遷移能力,如淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和漿細胞[31]?；罹缛樗釛U菌、雙歧桿菌和腸球菌,具有抗菌和免疫調節活性,可改善腸道屏障功能,這種免疫調節作用是降低改道性結腸炎水平所必需的[32-34]。目前可用的益生菌以短暫和有限的方式產生調節作用,這種有限時間的作用對于降低轉移性結腸炎的水平也至關重要,因為重建后益生菌的作用趨于消失[35]。在接受結腸部分切除的結直腸癌患者中,臨時回腸造口術會導致結腸功能不全,曠置的結腸內微生物多樣性降低,在關閉保護性造口之前,用益生菌刺激將使功能失調的結腸段菌群重新填充,使減少的腸道菌群得到補充[35-36]。因此得出結論,用益生菌刺激曠置結腸似乎對DC的內窺鏡和組織病理學改變有減少作用,因此,對于手術選擇不可行或不可用的患者,該方法可以作為替代治療。

3.2.9 中醫藥:有學者研究發現腸舒湯經末端回腸造口順行灌腸法治療改道性結腸炎效果較好,可以促進腸黏膜的損傷修復和潰瘍組織的愈合,促進末端回腸造口閉合術后患者腸道功能的恢復,值得在臨床中推廣應用[37-38]。

3.3 其他治療

3.3.1 自體糞菌移植:據報道,自體糞便移植也取得了可喜的結果。Kalla等[39]的個案研究證明自體糞便移植對改道性結腸炎患者是一種安全、有效和經濟的治療方法,已經證明,它可以改善結腸的內鏡下表現。Gundling等[40]提出,自體糞菌移植可能是標準治療失敗后復發DC的一種有效和安全的選擇,由于糞便流的中斷對DC的發展至關重要,自體糞菌移植似乎是一種有希望的治療方法。

3.3.2 白細胞清除術:Watanabe等[41]報道成功治療了1例慢性抗生素難治性轉移性膿皰病患者的白細胞聚集癥,其發生于伴有改道性回腸造口術的UC患者的回腸儲袋肛管吻合術(ileal pouch-anal anastomosis,IPAA)后。轉移性膿腫的黏膜較少接觸糞便流和病原體,因此,免疫功能的改變可能在維持轉移性膿皰病中起主要作用。

3.3.3 腸液回輸:最近的一項試驗表明[42],在回腸造口逆轉術患者中,初步對回腸造口術的曠置腸段進行順行刺激,在縮短術后住院時間方面具有非常好的效果。研究發現腸液回輸可以減輕旁路結腸的炎性反應,但其潛在機制尚需闡明。對于具有保護性回腸造口術的患者,在造口回納之前自我給藥的腸液回輸是一種經濟可行的策略,可以在門診進行。

綜上所述,臨床上對于無手術指征或無癥狀的改道性結腸炎行隨訪和保守治療,包括藥物治療(如短鏈脂肪酸、糖皮質激素、5-氨基水楊酸、纖維素溶液灌腸、類固醇灌腸、高滲葡萄糖灌腸、中醫藥治療)及其他治療等。若患者癥狀較為明顯、結腸炎或腹瀉癥狀較重時,應該盡早行外科閉合吻合口術,恢復腸道連續性。