非奈利酮在2 型糖尿病合并慢性腎病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

趙東坤

淄博市中心醫(yī)院藥品調(diào)劑科，山東淄博 255036

糖尿病腎病的出現(xiàn)，主要是由于長期高血糖所致的腎臟二次損害，糖尿病腎病的進(jìn)展速度較快，出現(xiàn)終末期的危險性較高，所以要注意延緩腎功能的惡化。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）在2021 年6 月9 日通過了非奈利酮的臨床試驗(yàn)。非奈利酮于2021 年2 月在中國注冊成功，已被 FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場。在中國，糖尿病（diabetes, DM）的發(fā)病率呈上升趨勢，大約有1.4 億人，超過90%的是2 型糖尿病。糖尿病與慢性腎臟疾病（chronic kidney disease, CKD）的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。2 型糖尿病中 CKD 3 級及以上的發(fā)生率為21%～38%。降糖藥在體內(nèi)的代謝過程中，會引起腎損傷。DM 患者還會出現(xiàn)其他病因所致的腎損傷，被稱為非糖尿病性腎病（non-diabetic kidney disease, NDKD）。雖然在 DN 的早期診斷中，尿液中的微清蛋白水平是一個很好的評價標(biāo)準(zhǔn)，但是在某些2 型 DN 患者發(fā)生腎臟損害后，并不能完全排除其腎臟損害[1-2]。

1 非奈利酮

慢性腎臟疾病原因有很多，但是重點(diǎn)在于，患有糖尿病的患者必須要進(jìn)行葡萄糖及尿中蛋白質(zhì)的控制。前期研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以顯著降低DN 患者的血壓，降低尿蛋白水平。螺內(nèi)酯及依普利酮均為一二代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists, MRA），其治療效果顯著，但有升高血鉀率的趨勢。非奈利酮是一種與依普利酮、貝伐單寧類似的非甾體類抗炎藥，可明顯減少高鉀血癥的發(fā)生。非奈利酮（FDA）準(zhǔn)上市的僅限2 型糖尿病伴CKD 患者[3-4]。美國DSA（ADA）2022 版本《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》強(qiáng)烈建議應(yīng)用非奈利酮非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）治療有較高的CKD 發(fā)生和發(fā)展危險，或無法應(yīng)用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子2（sodium glucose co transporter 2, SGLT-2i）治療的 CKD 患者，以減少 CKD 發(fā)生和發(fā)展的危險。美國心血管學(xué)會（American Heart Association, AHA）2022 年度科技報告提出非奈利酮可以抑制2 型DM 合并CKD 進(jìn)展，大量實(shí)驗(yàn)證明非奈利酮對2 型DM 合并CKD 具有明確的心、腎兩方面的保護(hù)效果，而非奈利酮在2 型DM 合并CKD 中具有明顯的“心、腎”雙效。

1.1 作用機(jī)制

1.1.1 二甲基苯丙胺對2 型糖尿病伴慢性腎臟疾病患者的療效機(jī)理研究 鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoid, MR）醛固酮對尿液中的鈉離子和鉀離子的分泌起著重要的調(diào)控作用。過量的醛固酮會在腎內(nèi)引起發(fā)炎和增生的反應(yīng)。前期研究發(fā)現(xiàn)， MRA 可顯著改善DKD，并可顯著改善病理狀態(tài)[3-4]。MRA通過降低活性氧生成，減輕活性氧，延緩DN 的發(fā)生發(fā)展。MRA 能抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β、骨橋蛋白、結(jié)締組織生長因子-β 等炎癥因子的表達(dá)；血小板衍生因子，纖溶酶原活化因子抑制劑-1，以及CC 亞族趨化因子-2，該效應(yīng)可減輕腎臟組織及腎臟組織的炎癥反應(yīng)，減輕腎臟組織中的炎癥反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。此外，MRA 還可降低Na+-K+-ATPase 異常表達(dá)，維持Na+穩(wěn)態(tài)。腎小管上皮細(xì)胞生存及自噬水平降低，蛋白尿增多，系膜細(xì)胞擴(kuò)大及細(xì)胞凋亡增加；腎臟的硬化及腎臟的肥大使腎臟的損害得到了抑制。總之，非奈利酮具有抗氧化、抗炎癥和抗纖維化的功能，在慢性腎病中發(fā)揮著重要的預(yù)防和治療作用。

1.1.2 非甾體類與甾體類MRA 作用機(jī)制差異 非奈利酮是以二氫吡啶為基礎(chǔ)發(fā)展起來的一種新型抗腫瘤藥物，其對腫瘤細(xì)胞的特異性較高。可以產(chǎn)生抗雄激素樣效應(yīng)，也可以對其他內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響[5-6]。依普利酮具有較高的選擇性和較少的與性激素有關(guān)的不良反應(yīng)，但是其藥效是其他藥物40 多倍。然而，在受體選擇性方面非奈利酮更好，效果也更好。多項(xiàng)臨床研究顯示，與螺內(nèi)酯及依普利酮比較，非奈利酮所致的血鉀上升幅度更小，與依普利酮所致的血鉀上升值相近。其作用機(jī)理與其在組織中的位置有關(guān)[7-8]。與螺內(nèi)酯相比，非奈利酮在腎、心兩個部位均有較好的分布，但螺內(nèi)酯在腎、心兩個部位的含量明顯高于其他器官，且更易于出現(xiàn)高鉀血癥。與傳統(tǒng) MRA 相比，非奈利酮具有顯著差異，非奈利酮具有逆向激動（當(dāng)未有醛固酮存在時，可阻斷輔因子的結(jié)合），螺內(nèi)酯與依普利酮均具有招募輔因子的功能。類固醇類藥物與其配基結(jié)合區(qū)結(jié)合，而非奈利酮具有較粗的側(cè)鏈，能引起其結(jié)構(gòu)變化。非奈利酮通過影響其結(jié)構(gòu)變化，使輔活化分子及輔抑制分子在小鼠體內(nèi)聚集，進(jìn)而降低促炎癥及促纖維化相關(guān)基因的表達(dá)[9-10]。與常規(guī) MRA 相比，非奈利酮具有更大的優(yōu)越性。

1.2 非奈利酮的藥物代謝動力學(xué)研究

1.2.1 正常人體內(nèi)藥物代謝的動態(tài) 非奈利酮的含量在0.5～2.0 h 內(nèi)最大，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物的時間為2～3 h 左右，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物的時間為17 h 左右。前期研究發(fā)現(xiàn)，高脂高熱量飲食后，給予非奈利酮20 mg藥時曲線下面積（area under the curve, AUC）升高21%, Cmax 降低19%，兩者無顯著性差異，但 tmax顯著提高（2.47 h vs.0.75 h）。非奈利酮的總生物利用度為43.5%，其最初的代謝途徑是腸道及肝組織[11-12]。在非奈利酮的體內(nèi)，以P4503A4 為最重要的酶類。在人體血液中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物為萘吡啶類代謝產(chǎn)物（M1～M3），其代謝產(chǎn)物為其體內(nèi)代謝產(chǎn)物。大約80% 的用藥劑量通過尿（delivery type＜1%），大約20%通過糞（delivery type＜0.2%）。非奈利酮及其代謝產(chǎn)物在給藥后2～3 d 全部被完全去除。非奈利酮體內(nèi)代謝途徑以CYP3A4 和CYP2C8為主，分別占90%和10%，腎內(nèi)排出較少。正常情況下，人體的總清除率應(yīng)該在26.0～31.4 L/h 之間。

1.2.2 藥物在腎臟損害中的作用 非奈利酮在慢性腎臟病患者中未出現(xiàn)明顯的腎小管上皮細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。非奈利酮治療可使中、嚴(yán)重腎臟損傷患者的 AUC 升高。中、嚴(yán)重腎臟損傷患者 AUC 水平存在較大的個體差異。腎臟損傷會對血液中的最大藥物含量產(chǎn)生一定的作用，但不會產(chǎn)生持續(xù)的作用[13-14]。腎臟損害較輕時，T1/2 變化較小，而腎臟損害嚴(yán)重時，T1/2 變化較大。M1,M2,M3 代謝產(chǎn)物在腎組織中的排泄量隨損傷程度的加重而減少。根據(jù)患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, eGFR）的差異，建議使用的初始劑量為20 mg，1 次/d，即 eGFR＞60 mL/（min·1.73 m2）。eGFR 至少是25 mL/（min·1.73 m2）。非奈利酮在eGFR＜25 mL/（min·1.73 m2）的情況下是不能口服的[15-16]。

1.2.3 藥物在肝臟損害中的作用 對于輕微肝臟損害的受試者， AUC 和 Cmax 無顯著差異。與正常組相比，非奈利酮組及非偶聯(lián)組的 AUC 升高38%及55%，但 Cmax 未見改變。對于有輕微或中等肝臟損害的患者以及正常患者， 非奈利酮一次服用是安全的，并且有很好的耐受性。隨著肝臟損傷的加重，其 AUC 值逐漸延長，而 Cmax 無明顯變化。與非奈利酮相比，肝損傷程度較輕，可能是由于CYP3A4 在腸道內(nèi)的首過性清除作用較強(qiáng)。對于輕度和中等程度的肝損害，不推薦進(jìn)行藥物的調(diào)整，對于輕度和中等程度的肝臟損害，要密切關(guān)注血液中的鉀含量，對于嚴(yán)重的肝臟損害，不推薦使用非奈利酮。

2 非奈利酮在伴有慢性腎臟疾病的糖尿病中的應(yīng)用局限

基于劑量-接觸-效應(yīng)模式，20 mg 非奈利酮的藥效最大，10 mg/20 mg 1 次/d 的藥量看起來對降低白蛋白尿既安全又有效。然而，非奈利酮的臨床研究結(jié)果顯示，其所致高血鉀率與患者高血鉀之間并沒有明顯的關(guān)系[17-18]。因而，非奈酮所致的高血鉀率及其導(dǎo)致的停藥、入院成為制約其臨床療效的關(guān)鍵因素。此外， NSAIDs 不能有效降低血壓，這與NSAIDs 不能透過血腦屏障有關(guān)；不能對中央減壓系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

3 展望

非奈利酮是一種全新的 NSAIDs 受體激動藥，其與常規(guī)藥物相比，其特異性和毒不良反應(yīng)均有所提高，但其作用機(jī)制尚不明確。該制劑對2 型糖尿病并發(fā)慢性腎臟病患者療效顯著，對其心臟保護(hù)作用顯著，有望為其臨床應(yīng)用提供更多的選擇。美國心血管學(xué)會2022 年度科技報告首次將非奈利酮列為防治2 型糖尿病慢性化的重要藥物，其對2 型糖尿病慢性化有明顯的防治效果，但其具體機(jī)制尚不明確。多個實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了非奈利酮對心衰有良好的療效，未來還可以進(jìn)一步對其他心血管疾病進(jìn)行探討，拓展其在 1型糖尿病伴慢性腎臟病患者中的應(yīng)用。