視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫抗VEGF 治療后出現棉絨斑增多二例

吉康宇 姚力芳 梁 艷

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是全球第二大高發的視網膜血管性疾病，按照其發病部位分為視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），發病機制復雜[1]。目前抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療是RVO 一線治療方案[2]。臨床發現2 例患者在接受抗VEGF 治療后出現視網膜棉絨斑短暫性增多情況，報道如下。

1 病例簡介

本文病例經醫院倫理委員會審查通過（編號：2023102301）。

病例1：患者，男性，54 歲，因“右眼突發性視力下降3 d”于2022 年5 月17 日至杭州市臨平區中醫院眼科門診就診。查體：右眼視力0.3（矯正無提高），左眼視力1.0，雙眼前節無殊；右眼靜脈迂曲擴張，視網膜散在點狀及線狀出血，視盤顳上方網膜見1 處棉絨斑，黃斑水腫；黃斑區光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）提示：右眼黃斑區水腫（見圖1A），左眼未見明顯異常。否認全身基礎性疾病。診斷：右眼CRVO 合并黃斑水腫，治療上右眼行雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內注射。1 周后復查，右眼視力：0.2（矯正無提高），眼底照片提示：右眼視網膜沿血管分布出現大量的黃白色棉絨斑，OCT 提示：黃斑區水腫，視網膜神經纖維層呈高反射（見圖1B）。予醋酸潑尼松片40 mg 每日1 次口服，于注藥后2 周、3 周、4 周復查右眼，眼底可見棉絨斑逐漸減輕（見圖1C），激素減量停藥。注藥4 周后，行右眼地塞米松玻璃體內植入劑（傲迪適）0.7 mg 眼內注射，1周后復查右眼視力：0.3，視網膜棉絨斑減少，視網膜可見少量出血點（見圖2A）。傲迪適注射3 周后復查：右眼視力：0.5，視網膜顳上方1 處棉絨斑明顯，其余棉絨斑顏色變淡，黃斑區水腫消退（見圖2B）；傲迪適注藥6 個月后復查：右眼視力：0.2，右眼視網膜棉絨斑完全消失，黃斑區呈囊樣水腫改變（見圖2C）。因患者個人原因，放棄繼續治療。

圖1 病例1 患者右眼接受雷珠單抗眼內注射液治療前后的眼部檢查圖像

圖2 病例1 患者右眼接受地塞米松玻璃體內植入劑治療后的眼部檢查圖像

病例2：患者，女，62 歲，因“右眼前黑影飄動10 d”于2020 年4 月12 日至杭州市臨平區中醫院眼科就診。查體：右眼視力0.08（矯正無提高），左眼視力：1.0；雙眼前節無殊，右眼視盤邊界欠清，全視網膜可見放射狀出血，靜脈迂曲擴張，黃斑水腫（見圖3A），左眼未見明顯異常。既往患有高血壓病史35 年，糖尿病史1 年，控制良好。診斷：右眼CRVO 合并黃斑水腫。2020 年4 月23 日行右眼雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內注射，1 周后復診：右眼視力：0.1，視網膜可見棉絨斑增多，黃斑區水腫減輕（見圖3B）；于2020 年5 月21 日眼科再次行右眼雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內注射，1 周后復查右眼視力：0.1，黃斑水腫消退，患者自覺好轉，未按照隨訪時間復診。2020年7 月23 日，患者自覺視物模糊加重就診，右眼視力：指數為20 cm，右眼視盤邊界欠清，全視網膜可見放射狀出血，靜脈迂曲擴張，黃斑區水腫（見圖3C）。分別于2020 年7 月30 日、9 月3 日、10 月8 日眼科右眼行3 次雷珠單抗注射液0.05 mL 眼內注射，患者黃斑水腫好轉，考慮雖抗VEGF 治療有效，但患者黃斑水腫反復發作，調整用藥于2020 年11 月12 日行右眼玻璃體內注射傲迪適治療，1 周后復查患者黃斑水腫減輕，視網膜出血、棉絨斑大部分吸收（見圖4A）；傲迪適注射1 個月后，患者黃斑水腫再次出現（見圖4B），后續隨訪期間根據黃斑水腫情況給予抗VEGF 治療并行視網膜激光光凝術，傲迪適注射6 個月后，視網膜出血、棉絨斑吸收，黃斑前膜形成（見圖4C）。2022 年12 月2 日完善自身免疫性抗體提示：抗核抗體陽性，抗干燥綜合征A 抗原抗體陽性，請風濕免疫科會診，結合患者眼干、口干癥狀，考慮干燥綜合征，予硫酸羥氯喹片0.2 g，1 日2 次，口服。患者右眼視力維持在0.08。

圖3 病例2 患者右眼接受雷珠單抗眼內注射液治療前后的眼部檢查圖像

圖4 病例2 患者右眼接受地塞米松玻璃體內植入劑治療后的眼部檢查圖像

2 討 論

RVO 是導致視力下降的全球第二大高發的視網膜血管性疾病，黃斑水腫是其主要并發癥，也是導致視力下降的直接原因。目前抗VEGF 治療是RVO 繼發黃斑水腫的一線治療，本次病例報道2 例CRVOME 患者在接受抗VEGF 治療后，出現視網膜棉絨斑大量增多的情況。在既往關于抗VEGF 治療的大型研究中，并沒有觀察到棉絨斑大量出現的情況[3-4]，檢索Pubmed 僅發現Kida Teruyo 關于此類現象的2 篇報道[5-6]，發生這種情況的原因不明，我們推測與抗VEGF 治療后眼內VEGF 水平被過度抑制造成視網膜缺氧和炎癥因子改變有關。

CRVO 是由靠近篩板的視網膜中央靜脈主干處的循環障礙引起，導致視網膜缺氧，促使VEGF 釋放，上調的VEGF 水平可以抑制與缺血性視網膜相關的凋亡神經細胞死亡，使視網膜毛細血管通透性增加，促使視網膜內皮細胞增殖來改善視網膜的氧合作用從而改善視網膜的缺氧狀況；而眼內注射抗VEGF 藥物可能過度抑制VEGF 水平，導致視網膜的血流過度減少，出現棉絨斑的大量增多[5]。Papadopoulou 等[7]報道了注射雷珠單抗后引起的顯著視網膜小動脈血管收縮，推測在患有CRVO 患眼中，完全抑制VEGF 可能會導致視網膜小動脈過度收縮，從而導致視網膜變白。但是隨著抗VEGF 藥物的繼續治療，發現視網膜的棉絨斑和變白區域逐漸變暗。說明視網膜棉絨斑是一種可逆體征，當毛細血管的循環障礙解決后，可以在幾個月內消失。并且我們發現的2 例棉絨斑增多的現象只在初次注射抗VEGF 藥物后出現，因此這也可能是短暫的觀察結果。

另外，炎癥因子白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 等在RVO 中也發揮重要作用[8]。在RVO 的研究中，發現兩條正反饋回路，其一為視網膜的缺血及出血引起視網膜缺氧并引發炎癥，進而增加炎癥因子及VEGF 在眼中的表達，另外VEGF 可以招募白細胞，并上調炎癥細胞因子，使視網膜內炎癥反應加重；其二為其上調的炎癥因子可導致白細胞趨化性和對血管內皮的黏附，進一步降低局部血流速度，缺血及炎癥持續增加。因此皮質類固醇可抑制以上反饋途徑，減輕視網膜缺血的狀態[9]。我們推測上述患者在接受抗VEGF 治療之后，雖然其VEGF水平下降，但是炎癥因子水平并未下調并在疾病進展中占據主導地位；單俊杰等[10]對20 例RVO 患者進行研究發現，注射雷珠單抗后血清中IL-6、IL-8 表達增加。Agawa 等[11]研究發現，注射貝伐單抗2 d 后，眼內IL-6、IL-8 明顯升高，推測玻璃體內注射抗VEGF 藥物可增加炎癥細胞因子水平。而炎癥因子迅速增加可能導致視網膜缺血缺氧狀態進一步加重，導致棉絨斑迅速進展。

由于RVO 疾病過程中可能伴發棉絨斑，該例患者初次就診時視網膜顳上方可見1 處棉絨斑，在抗VEGF 治療1 周后出現棉絨斑增多，是否是本身疾病自然進程，而恰好在1 周復查時觀察到，誤認為抗VEGF 治療后的改變，這種巧合也可能存在。這2 例患者的棉絨斑增多只在初次接受抗VEGF 治療之后發生，這與Kida[6]的觀察是一致的，在其觀察的23 例出現棉絨斑增多的病例中，在繼續接受抗VEGF 治療后，視網膜棉絨斑并沒有反復增多，并且所觀察患者的黃斑水腫、視網膜出血、視力都有所改善。

無論棉絨斑增多與VEGF 的過度抑制有無直接因果關系，我們都應重視這種情況的出現，它可能表明視網膜缺血狀態的進一步惡化；另外還需積極排除是否合并系統性疾病或其他局部因素造成棉絨斑的發展。這例女性患者在發病2 年后發現自身免疫性疾病，接受了全身的免疫治療，這也提示我們雖然患者有明確的高血壓、糖尿病病史、血液高粘狀態這些可能導致RVO 發生的直接因素，但是對于棉絨斑增多的情況，仍然不能忽視自身免疫功能的檢查。Seo 等[12]報道了一例潰瘍性結腸炎的患者，右眼發生CRVO 伴有棉絨斑但是不合并黃斑水腫發生的情況，最終采取玻璃體腔注射地塞米松緩釋劑病情得到了控制。Trese 等[13]報道一例血清陰性的類風濕關節炎的患者，左眼發生CRVO 伴有棉絨斑出現、黃斑水腫發生，最終接受了系統性激素治療和眼部的抗VEGF 治療，眼部癥狀得到改善。抗VEGF 治療是RVO-ME 的首選方案，多項Meta 分析表明，抗VEGF聯合激素治療RVO-ME 較單一使用抗VEGF 藥物具有起效快、注射次數少、經濟效益好等特點[14-16]。但是對于RVO 伴有棉絨斑增多的患者，必須要仔細查體、詢問病史、完善相關檢查，尋找棉絨斑發生的原因，及時的激素治療可能會對病情控制有較好的效果。