同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌序貫使用免疫檢查點抑制劑的療效觀察

【摘要】目的 探討免疫檢查點抑制劑在同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中的療效，為臨床提供參考。方法 按隨機數字表法將2021年1月至2022年10月揚州洪泉醫院收治的106例局部晚期NSCLC患者分為研究組和對照組，各53例。兩組患者均給予同步放化療，研究組患者在此基礎上序貫使用免疫檢查點抑制劑。比較兩組患者炎癥指標、免疫指標、臨床療效、不良反應發生情況及預后生存情況。結果 治療后，兩組患者中性粒細胞、淋巴細胞及中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）水平較治療前降低，且研究組低于對照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患者CD3⁺、CD4⁺T淋巴細胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值高于治療前，CD8⁺T淋巴細胞百分比低于治療前，研究組上述免疫指標改善情況優于對照組（Plt;0.05）。研究組患者總有效率為79.25%，高于對照組的49.06%（Plt;0.05）。研究組患者不良反應發生率為33.96%，對照組為28.30%，組間比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者卡諾夫斯基健康狀況評分量表（KPS）評分較治療前升高，且研究組升高幅度大于對照組（Plt;0.05）。結論 在局部晚期NSCLC患者進行同步放化療的基礎上序貫使用免疫檢查點抑制劑，有助于改善臨床療效及預后，值得臨床應用。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；同步放化療；免疫檢查點抑制劑

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.15.0067.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.15.022

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，約占全部肺癌的80%，由于早期癥狀隱匿，大部分患者確診時已處于中晚期，5年生存率較低，預后較差[1]。局部晚期NSCLC患者缺乏手術指征，因此多選用放化療、靶向藥物治療等方案，其中同步放化療是指同時進行放療和化療，是局部晚期NSCLC患者的重要治療途徑之一，能夠顯著提高腫瘤細胞的殺傷效果。近年相關研究發現，免疫狀態與腫瘤的發展存在一定的聯系，因此免疫療法逐漸應用于臨床[2]。免疫檢查點抑制劑是一種免疫治療新途徑，能夠通過改善腫瘤周圍免疫微環境，激活機體免疫水平，從而提高臨床療效[3-4]。本研究探討在NSCLC治療中采用同步放化療聯合免疫檢查點抑制劑序貫的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將2021年1月至2022年10月揚州洪泉醫院收治的106例局部晚期NSCLC患者分為研究組和對照組，各53例。研究組中男性患者38例，女性患者15例；年齡40～62歲，平均年齡（52.25±5.16）歲；有吸煙史35例；病理類型：鱗癌26例，非鱗癌27例。對照組中男性患者40例，女性患者13例；年齡42～63歲，平均年齡（52.35±5.29）歲；有吸煙史38例；病理類型：鱗癌24例，非鱗癌29例。兩組患者一般資料（性別、年齡及病理類型）比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。本研究經揚州洪泉醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標準：①符合NSCLC的診斷標準[5]，且經病理學、影像學確診；②肺癌TNM分期[6]為Ⅲb～Ⅳ期；③符合放化療、免疫治療的臨床指征。排除標準：①合并自身免疫系統疾病者；②合并腫瘤遠處轉移者；③有免疫抑制劑治療史者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予同步放化療治療方案。兩組患者均同步接受調強放療（IMRT），IMRT劑量為60～66Gy/30～33f。化療治療方案具體為：第1天給予順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，規格：10 mg/支）50 mg/m² +氯化鈉100～200 mL行靜脈滴注，2 h滴完，1次/d。第1～3天給予依托泊苷注射液（昆藥集團股份有限公司，國藥準字H53021752，規格：2 mL∶40 mg）50 mg/m²+氯化鈉100～200 mL行靜脈滴注，滴注時間2 h，1次/d。研究組患者在此基礎上聯合應用免疫檢查點抑制劑治療，給予度伐利尤單抗（AstraZeneca UK Limited，注冊證號S20190038，規格：500 mg/10 mL）10 mg/kg+氯化鈉100～200 mL行靜脈滴注，2 h滴完，1次/d，每兩周給藥1次。21 d為1個化療周期，每個化療周期結束后間隔1周再進行下一周期，患者均進行3個化療周期。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者炎癥指標。分別于治療前1天及治療后2周采集兩組患者空腹肘靜脈血10 mL，采用離心機（山東博科科學儀器有限公司，型號：TGL-16M）以3 000 r/min進行10 min離心，取血清。采用流式細胞儀（中生北控公司，型號：ZS-AE7S）檢測中性粒細胞、淋巴細胞水平，并計算中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）。②比較兩組患者免疫指標。采血、血樣處理同①，采用流式細胞儀檢測CD3⁺、CD4⁺及CD8⁺T淋巴細胞百分比，計算CD4⁺/CD8⁺比值。③比較兩組患者臨床療效。參考《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》[7]評價臨床療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，無動脈期增強；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑減小≥30%，且至少維持4周；穩定（SD）：腫瘤最大直徑減小lt;30%或腫瘤最大直徑增加lt;20%；進展（PD）：腫瘤最大直徑增加≥20%。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。④比較兩組患者不良反應發生情況。觀察患者心肌損害、皮疹、惡心及嘔吐的發生情況。不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。⑤比較兩組患者預后生存情況。采用卡諾夫斯基健康狀況評分量表（KPS）評分評價預后生存情況，總分100分，得分越高代表預后越好[8]。

1.4 統計學分析 數據的分析處理采用SPSS 22.0軟件。以[例（%）]表示計數資料，組間比較采用χ²檢驗；以（x）表示計量資料，兩組間及同組內比較分別采用獨立樣本和配對樣本t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清炎癥指標水平比較 治療前，兩組患者中性粒細胞、淋巴細胞及NLR水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者上述炎癥指標水平較治療前降低，且研究組降低幅度大于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫指標水平比較 治療前，兩組患者CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T淋巴細胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者CD3⁺、CD4⁺T淋巴細胞百分比、CD4⁺/CD8⁺比值高于治療前，CD8⁺T淋巴細胞百分比低于治療前，研究組上述免疫指標改善情況優于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較 研究組患者總有效率為79.25%，高于對照組的49.06%，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 研究組患者不良反應發生率為33.96%，對照組為28.30%，組間比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者KPS評分比較 治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者KPS評分較治療前升高，且研究組升高幅度大于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表5。

3 討論

NSCLC包括鱗癌、腺癌等亞型，臨床對該病的早期診斷率較低，大部分患者確診時已經屬于病理晚期，因此治療方案多選擇放化療、免疫靶向治療等。放化療是NSCLC新輔助治療的主要治療方案，在現有研究中，對免疫聯合化療、靶向治療的探索已經初步取得成果[9]。同步放化療在局部晚期無法手術的NSCLC患者中應用較多，能夠顯著提高治療敏感性，增強腫瘤殺傷效果。免疫療法在腫瘤相關疾病中屬于一種新型治療思路，本研究所采用的免疫檢查點抑制劑屬于主動免疫治療方案之一。

本研究顯示，治療后兩組患者CD3⁺、CD4⁺T淋巴細胞百分比及CD4⁺/CD8⁺比值高于治療前，CD8⁺T淋巴細胞百分比低于治療前，研究組上述免疫指標改善情況優于對照組。這提示聯合免疫檢查點抑制劑能夠改善免疫水平。免疫檢查點是指能夠抑制自身免疫作用的一系列分子，能夠在免疫細胞上表達并且具有調節免疫激活效果。NSCLC的發生與上述免疫檢查點的表達和功能異常有關，其過度表達或功能過強就會抑制免疫水平，導致機體對腫瘤細胞的免疫防御能力下降。相關研究發現，腫瘤細胞中的一些分子也會與免疫檢查點相互作用，增強其表達水平以降低機體免疫防御能力，導致腫瘤的進展[10]。免疫檢查點抑制劑則是通過抑制免疫檢查點，提高機體免疫水平，增強同步放化療的效果。本研究兩組患者治療后中性粒細胞、淋巴細胞及NLR水平低于治療前，且研究組低于對照組，提示研究組患者機體腫瘤炎癥反應水平較低。免疫檢查點抑制劑可有效解除免疫抑制效應，重新激活免疫細胞，增強腫瘤殺傷程度，降低相關炎癥反應水平，從而減少正常組織細胞的損傷。本研究顯示，研究組患者治療后總有效率、KPS評分較高，這提示聯合免疫檢查點抑制劑的療效及預后均有所改善。目前臨床主要的免疫檢查點抑制劑主要有細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑、程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑兩種，能夠以不同的作用途徑激活T細胞，上調免疫應答，從而誘導機體恢復抗腫瘤反應[11]。本研究顯示，研究組患者不良反應發生率為33.96%，對照組為28.30%，組間比較，差異無統計學意義，這提示免疫檢查點抑制劑的應用未增加不良反應發生率，具備良好的安全性。

綜上所述，在局部晚期NSCLC患者的同步放化療治療中聯合免疫檢查點抑制劑能夠提高臨床療效與免疫功能，安全性良好，且可改善預后。

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