人工智能在甲狀腺針吸細胞病理診斷中的應用進展

劉 穎，廉亞麗，董律吏，郭 曉，王 蕊，紀曉坤，杜 蕓

(河北醫科大學第四醫院癌檢中心，河北 石家莊 050011)

近年來甲狀腺癌發病率逐年升高，在中國女性新發癌癥中位居第4位，在男性中位居第9位[1]。甲狀腺癌的診治越來越趨于精準化和個體化，人工智能(artificial intelligence，AI)深入結合醫學技術有助于提高甲狀腺癌精準治療，提高診斷速度，避免醫生主觀因素導致的偏差。目前AI越來越多的應用于甲狀腺結節的診斷，在甲狀腺超聲診斷領域發展最為迅速，有研究者將AI輔助模型應用于超聲圖像，顯著提高了甲狀腺結節診斷的準確性和特異性[2]。也有研究利用深度學習技術基于甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)術中冰凍病理切片構建淋巴結轉移預測模型，指導臨床手術策略[3]。

1 甲狀腺結節細針穿刺診斷

細針穿刺(fine-needle aspiration，FNA)活檢是診斷甲狀腺結節的金標準，計算機分析無疑為甲狀腺針吸細胞學檢查提供更客觀量化的指標，在一定程度上減少診斷的不確定性，AI的迭代發展可能實現超越普通診斷醫師的精準診斷。

甲狀腺細胞病理學Bethesda 系統包括6 類用于甲狀腺FNA診斷的不同分類。每種分類均有相應的惡性風險分級，這在甲狀腺結節的管理中十分重要，更準確的惡性腫瘤預測可以有效減少不必要的手術。大多數甲狀腺結節經FNA 可以排除惡性，對于濾泡性腫瘤(包括腺瘤和癌)，大多數針吸細胞學檢查的結節最終被診斷為良性；對于甲狀腺乳頭癌，特別是具有典型細胞學特征的類型，甲狀腺FNA是非常好的確診手段。但對于濾泡型PTC 和具有乳頭狀核特點的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(noninvasive follicular tumor with papillary like nuclear features，NIFTP)，常常被細胞學歸類到診斷不確定(Bethesda III-V 類)類型中。目前，分子檢測可以對細胞學特征不明確的甲狀腺結節進行分流，而AI輔助診斷也是減少細胞病理診斷不確定的潛在方法。

2 人工神經網絡區分甲狀腺結節種類

對于甲狀腺癌，大多數研究集中在PTC與非PTC分類任務上。2018 年，Sanyal 等[4]開發了一種人工神經網絡(artificial neural networks，ANN)來區分PTC 和非PTC，用186 張PTC 涂片和184 張其他甲狀腺病變涂片的顯微鏡照片(放大10 倍和40倍)來訓練，并用174張顯微鏡涂片來評估，結果ANN的應用顯示靈敏度為90%，特異性為83%，總體準確率為85%。然而，由于訓練數據潛在的“過擬合”局限性，導致良性濾泡細胞形成的模糊乳頭狀結構或厚膠質有時被錯誤歸類為PTC。2019年，Guan 等[5]利用深層卷積神經網絡(deep convolutional neural network，DCNN)模型VGG-16和Inception-v3將甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結節進行區分，將279個病理證實的甲狀腺結節細胞學圖像建立數據集分為訓練組和測試組。測試組VGG-16模型和Inception-v3 對碎片圖像的準確率分別為97.66%和92.75%，對患者的準確率分別為95%和87.5%。使用大數據集訓練后，DCNN VGG-16 模型在促進從細胞學圖像中診斷PTC方面顯示了巨大的潛力。

此外，甲狀腺濾泡性腫瘤分類的研究已有報道。Savala等[6]利用甲狀腺FNA 涂片細胞學和形態學特征建立ANN 模型來區分甲狀腺濾泡性腫瘤，組織學證實的26 例濾泡腺瘤(follicular adenoma，FA)和31例濾泡癌(follicular carcinoma，FC)，訓練集39例，驗證集和測試集各9例。結果顯示9例測試集中區分FA和FC準確率達到100%。

3 機器學習算法評估甲狀腺FNA標本

在迄今為止數據最大的甲狀腺研究中，Range等[7]對908例病例進行Bethesda系統分類，此研究開發了一種機器學習算法(machine learning algorithm，MLA)，通過全視野的數字化切片(whole slide image，WSI)評估甲狀腺FNA 標本。選取908 例有明確完整病史的甲狀腺FNA 病例中最典型的涂片掃描為WSI，其中799 例為訓練集，109 例為測試集，按照Bethesda 系統分類，該算法在鑒別良性和惡性結節方面的敏感性為92.0%，特異性為90.5%。人工和MLA預測惡性腫瘤的曲線下面積分別為0.931和0.932。MLA預測惡性腫瘤方面的表現與人工相當。由于細胞病理專家在極端情況下(良性或惡性診斷)表現更好，因此MLA可以作為FNA活檢的補充，以幫助細化不確定的類別。

3.1 數字圖像的細胞核參數測量

除此之外，很多研究試圖將甲狀腺FNA診斷主觀的細胞學標準轉變為定量的分類參數，大多數此類研究集中在用于鑒別乳頭狀癌/濾泡性癌與良性甲狀腺結節細胞核的參數上。2019年，Chain等[8]研究應用數字圖像衍生的核測量客觀地將PTC與良性結節和NIFTP 區分開來，使用Aperio 成像系統掃描每個病例的涂片，測量每個病例125個細胞核的長/短徑，發現PTC的核面積大于良性，NIFTP 核面積小于PTC。核延伸率顯示相似的結果，但各組間數據重疊率更大。2019年，Yashaswini等[9]使用Bethesda系統對FNA涂片中的甲狀腺病變進行分類，并評估核參數在提高甲狀腺惡性腫瘤預測中的意義，使用Aperio計算機軟件對81 例經組織學診斷確診的甲狀腺FNA 病例進行核形態測量，對每個病例的100 個細胞核分析了8 個相關參數，結果表明惡性組最小核徑、最大核徑、核周長和核面積均高于非腫瘤組和良性組，證明了通過計算機圖像分析進行的核形態測量可以用作輔助診斷工具。

總的來說，盡管在一些研究中與核形狀和染色質特征相關的其他因素具有預測性，但核面積的測量似乎是鑒別PTC和良性結節的最可靠方法[8，10-11]。對于濾泡癌，核大小的變化可能是一個重要的鑒別特征[6]。

3.2 微觀特征描述區分

然而，有研究未直接評估細胞形態學特征，而是根據FNA報告中包含的微觀描述使用機器學習算法區分不同病例。2019年，Maleki 等[12]評估了機器學習算法(suport vector machine，SVM)使用各種細胞形態學特征描述區分經典性PTC和NIFTP/無包膜或淋巴管浸潤的包裹性濾泡型甲狀腺乳頭狀癌(encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma，EFVPTC)的性能，選取59 例(29 例經典型PTC 和30 例NIFTP/EFVPTCs)作為測試集，SVM 成功鑒別出經典型PTC 與NIFTP/EFVPTC 的概率為(76.05±0.96)%，檢測經典型PTC 的敏感性為72.6%，特異性為81.6%。這種方法可能對開發數據驅動評分系統有價值，可以指導細胞病理學和外科病理學診斷。

大多數基于形態計量學的甲狀腺FNA研究最大的不足是數據集太小，這些研究未來的探索需要更大的數據集，更專業的儀器設備。核形態測量研究通常需要人工識別和提取細胞核特征，費時費力。WSI的使用有望加快未來自動化進程，促進AI的應用，但其所需存儲空間巨大。此外，訓練過程要求具有強大的計算能力和龐大的訓練集，為機器學習提供足夠的數據，這可能容易出現數據過擬合。然而，計算能力、存儲、成像和機器學習算法的進步表明，在不久的將來，該技術在解決甲狀腺FNA標本的診斷不確定性方面可發揮重要作用，輔助人工顯微鏡診斷，并作為分子檢測的潛在替代品。