PREX1基因與腫瘤發病機制關系的研究進展

陳婷?周宇

通信作者簡介：周宇，醫學博士，教授，主任醫師，博士研究生導師，博士后合作導師?，F任廣東醫科大學、消化系統疾病研究室主任。任廣東省醫師協會消化醫師分會副主任委員、廣東省醫師協會消化內鏡醫師分會常委、廣東省醫學會消化病學會常委、廣東省醫學會消化內鏡學會委員、湛江市醫學會消化內鏡分會主任委員、湛江市醫學會消化內科分會副主任委員。從事消化系統疾病臨床診治30余年，擅長消化系統常見病、危重病和疑難病的診治。近年來開展諸如內鏡下黏膜切除術、內鏡下黏膜剝離術、經口內鏡肌切開術、內鏡黏膜下隧道腫物剝除術、內鏡下全層切除術、內鏡下放射狀切開術、超聲內鏡介導下膽胰疾病的治療等一系列內鏡治療技術。近年來主要從事非編碼RNA（微RNA與長鏈非編碼 RNA）與炎癥性腸病和大腸癌關系的研究工作。主持國家、省級科研課題共8項、廳（市）級課題5項，其中國家自然科學基金面上項目2項；在各類學術期刊上發表學術論文50多篇，其中SCI收錄20余篇。

【摘要】磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依賴性Rac交換因子1（PREX1）是一種編碼基因，其在多種腫瘤中異常表達。PREX1基因編碼蛋白作為一種小GTP結合蛋白Rac1的鳥嘌呤核苷酸交換因子（RacGEF）能夠通過激活Rac1，形成PREX1/Rac通路，與多種經典信號通路發生串擾，參與調節腫瘤過程的多種受體反應，影響腫瘤微環境的上皮-間充質轉化過程，在腫瘤的增殖、轉移和預后方面發揮作用。

【關鍵詞】磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依賴性Rac交換因子1基因；信號通路；上皮-間充質轉化；腫瘤；發病機制

Research progress in the relationship between PREX1 gene and tumor pathogenesis Chen Ting， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@126.com

【Abstract】Phosphatidylinositol-3， 4， 5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 1 （PREX1） is a coding gene that is abnormally expressed in a variety of tumors. As a guanine nucleotide exchange factor （RacGEF） of small GTP binding protein Rac1， PREX1 gene-encoded protein can form PREX1/Rac pathway through activating Rac1， crosstalk with a variety of classical signaling pathways， participate in the regulation of various receptor reactions in the tumor process， affect the epithelial-mesenchymal transformation process of the tumor microenvironment and play a role in tumor proliferation，metastasis and prognosis.

【Key words】Phosphatidylinositol-3， 4， 5-triphosphate-dependent Rac exchange factor 1 gene； Signaling pathway；

Epithelial-mesenchymal transformation； Tumor； Pathogenesis

磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸依賴性Rac交換因子1（PREX1）基因是一種編碼基因，其編碼的蛋白是一種能夠促進腫瘤細胞轉移的Rac GTP酶的鳥嘌呤核苷酸交換因子（RacGEF）。不少研究表明，PREX1基因與腫瘤的發生及轉移密切相關，研究PREX1基因與腫瘤發生、發展的關系及其作用機制對腫瘤的診斷及治療具有重要意義。本文對PREX1基因與腫瘤發病機制的關系研究進展進行綜述。

一、PREX1基因的結構和功能

PREX1基因的編碼序列由41個外顯子組成，位于人染色體20q13.13，全長超過300 kb。PREX1基因編碼蛋白作為一種RacGEF，通過獨特的結構域調節自身的激活和功能，包括Dbl家族的特征性Dbl同源性（DH）、普列克底物蛋白同源性（PH）、DEP、PDZ和C端結構域［1］。其中DH-PH結構域最為重要，PREX1可通過以上結構域被Gβγ及磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）識別并激活，而獲得RacGEF活性。DEP及PDZ結構域被蛋白激酶A磷酸化后可抑制Gβγ和PIP3對PREX1的激活作用，而C端結構域顯示出與肌醇多磷酸-4-磷酸酶Ⅰ型的弱序列同源性，參與Gβγ作用的調節［2］。活化的PREX1作用于GTP酶Rac1中特定的GDP結合位點，促進GDP的釋放，進而增加GTP和Rac1的結合，最終激活Rac1，形成PREX1/Rac通路，與多種經典信號通路發生串擾，參與調節腫瘤過程的多種受體反應，影響腫瘤微環境（TME）的上皮-間充質轉化（EMT）過程，在調控腫瘤細胞的增殖、黏附、遷移等方面發揮重要作用［3-4］。

二、PREX1基因與腫瘤的關系

PREX1基因在多種腫瘤組織中異常表達，與腫瘤性疾病的發生、發展密切相關。有臨床研究發現，PREX1基因在人類乳腺癌（BC）組織及其衍生細胞系中的表達顯著上調，其明顯過表達存在于BC發展的各個階段，并隨著BC的進展而上調［5］。同時該研究還發現，與非轉移性BC相比，轉移性BC組織中PREX1基因表達上調更顯著。Montero等［6］隨訪36例BC患者并進行生存分析發現，與對照組患者相比，PREX1基因表達顯著上調的BC患者的無病生存期較短。在肝癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等的研究中也發現與上述類似的PREX1基因異常表達及其與不良預后相關證據，提示PREX1基因的過表達促進腫瘤的發生和轉移，帶來不良預后［4， 7-9］。沉默PREX1基因能誘導腫瘤細胞S期阻滯，抑制向G2/M期的進展，且敲低PREX1基因能使得小鼠的腫瘤生長受到限制，進一步證明PREX1基因在腫瘤性疾病中發揮促進作用［4， 10］。近期研究發現，在免疫特征（如CD8 T淋巴細胞、PD-L1、ICA等）高富集的腫瘤中，PREX1基因的高表達能夠驅動免疫細胞的抗腫瘤特異性免疫應答，與更好的免疫治療反應性相關，具有更好的治療預后［11-13］?？梢?，PREX1基因在腫瘤性疾病中發揮重要作用，其作為腫瘤免疫治療中潛在的干預靶標，為腫瘤治療提供新思路。

三、PREX1基因與腫瘤性疾病發病機制的

關系

1. PREX1基因在腫瘤進展中發揮的作用

DH-PH結構域作為PREX1基因中最為重要的功能結構，能被G蛋白偶聯受體（GPCR）信號通路中的Gβγ和受體酪氨酸激酶（RTK）信號通路中的PIP3結合而激活PREX1基因，活化的PREX1基因與上述通路發生串擾，影響腫瘤細胞的遷移和侵襲等生物學行為，在腫瘤的發展中發揮重要作用［2， 14］。

眾所周知，GPCR通路的過度活化與腫瘤的轉移有關。GPCR中的G蛋白由α亞基、β亞基和γ亞基組成，CXC趨化因子受體4（CXCR4）與GPCR結合后的信號轉導過程中會釋放出Gβγ［15］。

最新研究發現，Gβγ通過與PREX1中的DH結構域結合來募集并激活PREX1，從而介導腫瘤的遷移和侵襲［2］。在轉移性前列腺癌細胞中，通過沉默由Gβγ激活的PREX1可選擇性地抑制小GTP酶Rac的活性，減少Rac介導的腫瘤細胞肌動蛋白細胞骨架重組所致的腫瘤遷移和侵襲［7］。由此可見，PREX1是GPCR信號轉導的下游效應物，也是CXCR4與GPCR結合介導腫瘤轉移的參與者。

另外，PREX1位于RTK信號通路的下游，是正反饋回路的組成部分，能被RTK信號轉導過程中產生的PIP3激活。有研究表明，癌細胞中PREX1的激活需來自RTK通路中的ErbB受體、Gβγ和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）依賴性途徑的會聚，其中PI3K途徑產生的PIP3可與腫瘤細胞中的PREX1結合而激活PREX1/Rac通路，影響癌癥的進展［14］。PIP3與PREX1的PH結構域結合不僅能協同將PREX1錨定到質膜并變構刺激其活性來激活Rac，還可促進丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）和蛋白激酶B（Akt）易位至膜，并且通過PDK1激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），同時PREX1還是mTORC的直接結合伴侶［16］。而mTORC可以通過整合腫瘤細胞的營養和生長因子信號促進癌細胞的遷移?？梢奝REX1通過RTKs/PI3K/Akt/mTOR信號通路影響腫瘤的發展。

上述Gβγ與PIP3協同作用于PREX1的DH-PH結構域而激活的Rac GTP酶已被證明在細胞骨架重組、迀移、有絲分裂、轉化和轉移中發揮著重要作用，在各種癌癥類型中RacGEF的過表達有助于促進癌癥進展和轉移?？傊琍REX1不僅是ErbB受體驅動Rac1活化的重要介質，還是GPCR信號通路和RTKs/PI3K/Akt/mTOR信號通路介導腫瘤細胞遷移和侵襲的重要分子之一。

2. PREX1基因通過多種信號通路影響TME的EMT過程

EMT過程是TME近期研究的重點，癌細胞在EMT過程中，上皮細胞失去極性，與周圍細胞的黏附性降低，運動和遷移能力增強，可以明顯影響癌細胞在TME中的侵襲性，易產生耐藥性，是癌癥早期侵襲和轉移的關鍵環節［17］。EMT的發生受多種因素的影響，PDLIM2及轉化生長因子-β1（TGF-β1）是其中的重要因子。有研究表明，沉默PREX1能通過上調PDLIM2的表達，使TGF-β/Smad通路失活，從而抑制TGF-β1介導的胃癌細胞的EMT過程，抑制細胞活力和遷移，促進細胞凋亡，并能下調多種耐藥基因和癌癥相關基因，逆轉腫瘤的免疫逃逸和耐藥性［18-20］。

越來越多的證據表明，肝細胞生長因子（HGF）/間充質-上皮轉化因子（c-MET）信號通路通過下游途徑在多種癌細胞的各種細胞過程中起著至關重要的作用，包括癌變、增殖、存活、轉移、TME調節、EMT、干性和耐藥性等［21］。

有研究發現，PREX1能通過HGF/c-MET/Akt通路在肝癌細胞的EMT過程中發揮重要調節作用。在HGF/c-MET/Akt通路中，c-MET需要與PREX1形成復合物而發揮其生物學效應，沉默PREX1可降低HGF介導的c-MET的磷酸化進而抑制Akt和細胞外調節蛋白激酶（Erk 1/2）磷酸化，最終抑制肝癌細胞增殖、遷移和異種移植腫瘤的生長，提示PREX1作為HGF/c-MET/Akt 信號通路中的關鍵分子，通過EMT調節腫瘤的生長和影響患者的預后［4］。

3. PREX1基因甲基化狀態對腫瘤發病機制的影響

DNA甲基化是基因沉默的主要表觀遺傳機制，其對于確保基因組的穩定性及維持正常細胞功能必不可少。大量證據表明，包括DNA甲基化和組蛋白修飾在內的表觀遺傳事件與癌癥發展的所有階段廣泛相關，并且特異性甲基化事件已被用作診斷和預后的生物標志物［22］。而PREX1基因的去甲基化也被發現與腫瘤的不良預后相關［23-24］。

PREX1基因的啟動子有兩個CpG島，并且在不同的腫瘤亞型之間的CpG島存在不同甲基化模式。PREX1基因啟動子甲基化與PREX1表達水平呈負相關，Barrio-Real等［24］研究發現，在管腔型乳腺癌中PREX1基因啟動子中CpG島的去甲基化使PREX1基因表達增加，進而通過PREX1/Rac通路增強ErbB受體活性，使腫瘤細胞更具侵襲性，表明PREX1基因甲基化過程的異常在腫瘤性疾病的發生及轉移調控中發揮重要作用。同時該研究還發現，PREX1基因啟動子低甲基化與患者總生存率降低相關，提示PREX1基因啟動子甲基化水平具有預測腫瘤患者預后的價值。

四、小 結

PREX1基因作為一種RacGEF，能被Gβγ和PIP3直接激活而發揮作用。研究表明，RREX1基因在多種腫瘤組織中顯著上調，且其表達水平與DNA甲基化密切相關。大量研究認為PREX1基因過表達促進腫瘤的發生、發展，與不良預后相關，同時近期研究發現PREX1基因的過表達在免疫高富集的腫瘤中顯示出更好的免疫治療預后，可能作為腫瘤免疫治療中潛在的干預靶標。PREX1基因的激活及作用機制較復雜，其可與多種信號通路發生串擾而影響腫瘤的發展和預后，深入研究PREX1基因的功能和作用對腫瘤性疾病診斷及預后評估具有重要意義，可為腫瘤治療提供新思路。

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（收稿日期：2023-08-05）

（本文編輯：楊江瑜）