新鮮周期胚胎移植治療原發性與繼發性不孕癥的妊娠結局差異及影響因素分析

熊瑤?葉朝陽

【摘要】目的 分析原發性與繼發性不孕癥患者新鮮周期胚胎移植的妊娠結局及影響因素。方法 收集行新鮮周期胚胎移植的不孕癥患者資料，按照不孕類型分為原發性不孕癥組和繼發性不孕癥組，比較2組臨床資料、不孕因素、妊娠結局，應用多因素Logistic回歸分析不同妊娠結局的影響因素。結果 原發性不孕癥組的臨床妊娠率、活產發生率均高于繼發性不孕癥組（P均< 0.05）。女方年齡、不孕年限、獲卵數、優質胚胎數、子宮內膜厚度為臨床妊娠的影響因素（P < 0.05）。對于臨床妊娠結局，未校正任何臨床特征，原發性不孕相對繼發性不孕的臨床妊娠OR值為1.34（1.14～1.59），P < 0.001；校正男女雙方及胚胎因素后，原發性不孕相對繼發性不孕的臨床妊娠OR值為1.25 （1.02～1.53），P = 0.032。對于活產結局，未校正任何因素情況下，原發性不孕相對繼發性不孕的活產OR值為1.48 （1.08～2.13），P = 0.014；校正男女方、胚胎因素，原發性不孕相對繼發性不孕的活產OR值為1.27 （0.86～1.88），P = 0.237。結論 新鮮周期胚胎移植中，原發性不孕癥較繼發性不孕癥能獲得更好的妊娠結局。

【關鍵詞】不孕癥；胚胎移植；新鮮周期；輔助生殖；妊娠結局；影響因素

Pregnancy outcomes and influencing factors of fresh embryo transfer cycle for primary and secondary infertility Xiong Yao，Ye Zhaoyang. Reproductive Center， Maternal and Child Health Hospital of Hubei Province， Wuhan 430000， China

Corresponding author， Ye Zhaoyang， E-mail： yezhaoyang111@foxmail.com

【Abstract】Objective To analyze the pregnancy outcomes and influencing factors of fresh embryo transfer cycle in patients with primary and secondary infertility. Methods Clinical data of infertility patients who underwent fresh embryo transfer cycle were collected. All patients were divided into the primary and secondary infertility groups according to the type of infertility. Clinical data，infertility factors and pregnancy outcomes were statistically compared between two groups. The influencing factors of different pregnancy outcomes were identified by logistic regression analysis. Results The clinical pregnancy and live birth rates in the primary infertility group were higher than those in the secondary infertility group （both P < 0.05）. There was no statistical difference in the incidence of spontaneous abortion. Maternal age，duration of infertility，number of oocytes retrieved，number of high-quality embryos and endometrial thickness were correlated with clinical pregnancy （all P < 0.05）. For clinical pregnancy outcomes，without adjusting for any clinical characteristics，the odds ratio （OR） for clinical pregnancy between primary and secondary infertility was 1.34 （1.14-1.59， P < 0.001）. After adjusting for male and female factors as well as embryo factors，the OR for clinical pregnancy between primary and secondary infertility was 1.25 （1.02-1.53， P = 0.032）. For live birth outcomes，without adjusting for any factors，the OR for live birth between primary and secondary infertility was 1.48 （1.08-2.13， P = 0.014）. After adjusting for male and female factors as well as embryo factors，the OR for live birth between primary and secondary infertility was 1.27 （0.86-1.88， P = 0.237）. Conclusion In the fresh embryo transfer cycle，higher clinical pregnancy and live birth rates can be obtained in primary infertility patients compared with their counterparts with secondary infertility.

【Key words】Infertility； Embryo transfer； Fresh cycle； Assisted reproductive technology； Pregnancy outcome；

Influencing factor

不孕癥的醫學定義為一年以上未采取任何避孕措施，性生活正常而沒有成功妊娠。受女性平均初婚年齡超過30歲、生活環境受污染、工作壓力增加等因素的影響，我國已步入高不孕不育率國家行列，全國不孕（育）癥的發生率約為18%，全國接近4 800萬對夫婦存在生殖健康問題［1］。新鮮周期胚胎移植是輔助生殖技術（ART）的一種移植方式，已被證實能有效治療不孕癥，但不同類型不孕癥的治療結局是否存在差異尚不明確。本文采用回顧性分析，對比分析原發性與繼發性不孕癥患者行新鮮周期胚胎移植治療后的妊娠結局及影響因素，以期對“三孩”形勢下生殖健康、助孕優生提供參考及建議。

對象與方法

一、研究對象

選擇2017年1月至2021年12月于湖北省婦幼保健院生殖科診斷為不孕癥并行新鮮周期移植的2 263例患者為研究對象。排除合并精神疾病、腫瘤、嚴重基礎疾病者。本研究經湖北省婦幼保健院醫學倫理委員會批準［批件號：〔2023〕 IEC（048）號］，所有患者均已簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 臨床資料收集

記錄患者及其配偶的一般情況如年齡、BMI、不孕年限、基礎激素水平等，促排卵資料如促性腺激素（Gn）劑量、使用時間等，胚胎資料如優質胚胎數。

2. 分 組

根據患者的不孕類型分為原發性不孕癥組和繼發性不孕癥組。原發性不孕癥：符合不孕癥診斷標準且既往無妊娠史。繼發性不孕癥：符合不孕癥診斷標準且既往有妊娠史。不孕因素分為女性因素、男性因素、雙方因素及不明原因不孕4大類。其中，女性因素包含盆腔及輸卵管疾病、卵巢功能減退、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥、多重因素等。男性因素包含精液異常（少弱精癥、畸精癥、無精癥、精液不液化）、無精癥、性功能障礙、多重因素等。

3. 觀察內容

觀察2組的妊娠及新生兒結局。妊娠結局包括臨床妊娠、多胎妊娠、活產、早產、低出生體質量新生兒、死產等類型。本文主要研究原發性不孕癥和繼發性不孕癥對妊娠結局的影響，主要包括是否臨床妊娠及是否活產兩種結局。臨床妊娠賦值為1，未妊娠賦值為0。活產賦值為1，死產賦值為0。

三、統計學處理

使用R 4.3進行統計學分析。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用χ 2檢驗。針對妊娠結局分別進行Logistic回歸，先使用單因素Logistic分析2種結局的主要影響因素，再使用多因素Logistic回歸分析原發性不孕癥與繼發性不孕癥對2種結局的影響，并逐步校正混雜因素。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、原發性不孕癥組和繼發性不孕癥組的臨床資料比較

共納入2 263例患者。原發性不孕癥組1 059例，使用短效長方案495例、長效長方案3例、拮抗劑方案229例、卵子解凍方案20例、卵泡期超長方案311例、微刺激方案1例。繼發性不孕癥組1 204例，使用短效長方案517例、長效長方案6例、拮抗劑方案379例、卵子解凍方案18例、卵泡期超長方案278例、微刺激方案4例，自然周期2例。2組在男方精液體積、密度、精子活動度（PR），女方體質量，基礎卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2），基礎和HCG日孕酮（P）比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）；在男方年齡，女方年齡、BMI，不孕年限，基礎黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）、睪酮（T）、抗米勒管激素（AMH），Gn總量，HCG日E2、LH，獲卵數，優質胚胎數，移植日E2、內膜厚度比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）。見表1。

原發性不孕癥組移植1、2枚胚胎數分別為139例（13.1%）、920例（86.9%），繼發性不孕癥組分別為268例（22.3%）、936例（77.7%），組間比較差異有統計學意義（χ ?=31.249，P < 0.001）。2組的不孕因素類型比較差異也有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

二、原發性不孕癥組和繼發性不孕癥組妊娠結局情況比較

原發性不孕癥組的臨床妊娠率、活產率均高于繼發性不孕癥組（P均< 0.05）。見表3。

三、不孕癥患者ART妊娠結局影響因素的Logistic回歸分析

1. 單因素Logistic回歸分析

女方年齡、不孕年限、獲卵數、優質胚胎數、HCG日子宮內膜厚度為臨床妊娠的影響因素（P均< 0.05）。男方PR、女方年齡、基礎T、基礎AMH是活產的影響因素（P均< 0.05）。不孕因素（盆腔及輸卵管疾病、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥、精液異常、無精癥、性功能障礙、不明原因）對各個結局的影響差異均無統計學意義（P均> 0.05）。見表4。

2. 多因素Logistic回歸分析

未校正任何因素情況下（模型1）原發性不孕相對繼發性不孕的臨床妊娠OR值為1.34 （1.14～1.59），P < 0.001；校正男女方因素（模型2），包括不孕類型、男方年齡、女方年齡、不孕年限、基礎PRL、基礎T、基礎AMH、Gn總量、HCG日E2、HCG日LH、移植日E2、移植日子宮內膜厚度、獲卵總數，原發性不孕相對繼發性不孕的臨床妊娠OR值為1.30（1.07～1.59），P =

0.009；分析校正胚胎因素（模型3），胚胎因素包括優質胚胎數和移植胚胎數，原發性不孕相對繼發性不孕的臨床妊娠OR值為1.25 （1.02～1.53），P = 0.032。未校正任何因素情況下（模型1）原發性不孕相對繼發性不孕的活產OR值為1.48 （1.08～2.13），P = 0.014；校正男女方因素（模型2），原發性不孕相對繼發性不孕的活產OR值為1.33 （0.90～1.96），P = 0.156；校正胚胎因素（模型3），原發性不孕相對繼發性不孕的活產OR值為1.27（0.86～1.88），P = 0.237。見表5。

討論

不孕癥的病因復雜，既往研究中不孕癥的常見原因有多囊卵巢綜合征、輸卵管疾病、子宮內膜異位癥、男性因素不育及不明原因不孕等［2］。本研究中，盆腔及輸卵管疾病在2組的不孕因素中均占比最高。有研究表明盆腔感染性疾病、宮腹腔手術史、子宮內膜異位癥和先天畸形等均可導致盆腔及輸卵管疾病。且在繼發性不孕患者中該病的發生率更高，其原因可能與前次妊娠時不恰當的宮腔操作、不周的術后護理相關［3-4］。多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥在原發性不孕癥組的占比更高，主要由于該病多為原發性疾病，大約62%的患者在初潮時即發病［5］。

男性因素在不孕癥中的影響日益受到關注，成年男性年齡的增加可導致生育能力逐步下降，男性遺傳因素（如Y染色體微缺失、基因多態性等）、職業因素（如高溫作業、接觸化學物質工作等）、環境因素（如食品、飲水污染等）、不良習慣（如吸煙、飲酒等）等均可導致精液異常、無精癥、性功能障礙的發生率增加［6］。本研究結果顯示，原發性不孕癥組男性平均年齡低于繼發性不孕癥組。原發性不孕癥組中精液異常、無精癥、性功能障礙的發生率高于繼發性不孕癥組。然而，本研究結果僅觀察到新鮮周期移植中，男方PR是活產的影響因素。

既往研究中并未系統分析原發性與繼發性不孕癥經ART治療后妊娠結局的差異及影響因素［7］。本研究中，原發性不孕癥組在治療后臨床妊娠率、活產率方面均高于繼發性不孕癥組。原發性與繼發性不孕癥在經過新鮮周期胚胎移植治療后的臨床妊娠率、活產率比較差異均有統計學意義。單因素回歸分析顯示女方年齡大、不孕年限長、獲卵數的增加不利于提高臨床妊娠率，優質胚胎數及子宮內膜厚度的增加能提高臨床妊娠率。女方高齡、不孕年限長、獲卵數多、優質胚胎數少、內膜厚度薄為臨床妊娠的危險因素。有研究表明，年齡是估計卵巢儲備、預測卵巢反應性最重要的指標，卵巢儲備隨著年齡增長而顯著下降，其次是遺傳、醫源性因素、免疫和感染［8］。獲卵數增加亦可能降低臨床妊娠率。ART后多胎妊娠的影響因素包括移植胚胎數、女方年齡、HCG日孕酮水平、獲卵數、胚胎質量［9-10］。

對活產結局有影響的危險因素包括男方精子活動度、女方年齡、基礎T及基礎AMH。有研究提示，男方PR增高與活產率增高相關，采用自然周期方案治療的不孕癥患者，不孕年限與女方年齡均與活產率呈負相關，可作為活產率的預測因子［11］。子宮內膜厚度與臨床妊娠率呈正相關，但不影響活產率［12］。既往研究顯示基礎AMH水平與活產率的相關性尚不明確［13］。本研究結果支持基礎AMH水平作為評估ART治療不孕癥后活產率的預測因子之一，有待進一步研究探討其預測意義。

有研究顯示，單胚胎移植周期的臨床妊娠率、活產率低于雙胚胎移植，此外也降低多胎妊娠的可能性及早產和低體質量新生兒等不良妊娠結局的發生率［14］。也有研究表明，移植2枚優質囊胚與移植1枚優質囊胚的臨床妊娠率和活產率相近，但移植1枚優質囊胚的多胎妊娠率、早產率和流產率低于移植2枚優質囊胚［15］。本研究也顯示移植胚胎數量對妊娠結局有一定影響。

多因素回歸分析顯示，對于臨床妊娠結局，繼發性不孕癥可能是未妊娠的獨立危險因素。對于活產結局，繼發性不孕癥是非活產潛在危險因素。既往研究較少分析原發性不孕癥、繼發性不孕癥等相關臨床指標與妊娠結局間的關系。本研究表明新鮮周期胚胎移植治療原發性不孕癥組的臨床妊娠率、活產發生率高于繼發性不孕癥組。

綜上所述，新鮮周期胚胎移植中，原發性不孕癥較繼發性不孕癥能獲得更好的妊娠結局。鑒于不同妊娠結局的影響因素構成復雜，部分影響因素有待進一步評估臨床意義。

參 考 文 獻

［1］ Qiao J， Wang Y， Li X， et al. A Lancet Commission on 70 years of womens reproductive， maternal， newborn， child， and adolescent health in China. Lancet， 2021， 397（10293）： 2497-2536.

［2］ Carson S A， Kallen A N. Diagnosis and management of infertility： a review. JAMA， 2021， 326（1）： 65-76.

［3］ 朱慧莉， 黃薇. 輸卵管性不孕的流行病學及病因. 國際生殖健康/計劃生育雜志， 2016， 35（3）： 212-216.

［4］ Salmanov A G， Terekhov V A， Baksheev S M， et al. Infections associated with obstetric and gynecological surgeries as a cause of female infertility in Ukraine. Wiad Lek， 2022， 75（7）： 1634-1641.

［5］ 魏代敏， 潘燁， 石玉華. 多囊卵巢綜合征輔助生殖治療策略的優化. 中華婦產科雜志， 2018， 53（1）： 58-61.

［6］ 陳世欽， 蔡柳洪， 張濱， 等. 男性相關因素對夫精宮腔內人工授精妊娠率的影響. 新醫學， 2013， 44（1）： 33-36.

［7］ Lucas A F， Gemechu D B， Du Plessis S S， et al. Fertility and pregnancy outcome among women undergoing assisted reproductive technology treatment in Windhoek， Namibia. J Assist Reprod Genet， 2021， 38（3）： 635-643.

［8］ 王輝田， 張小霞， 朱潔茹， 等. 高齡女性新鮮與冷凍胚胎移植后妊娠及圍產結局. 中山大學學報（醫學科學版）， 2022， 43（5）： 795-806.

［9］ 劉豐， 刁飛揚， 凌秀鳳， 等. 輔助生殖多胎妊娠的影響因素研究. 南京醫科大學學報（自然科學版）， 2019， 39（5）： 762-768.

［10］ 劉堯芳， 文露， 付正， 等. IVF/ICSI-ET取卵周期因素與不同移植次數結局的相關性分析. 西南醫科大學學報， 2021， 44（6）： 644-649.

［11］ Cagli F， Dolanbay M， Gülseren V， et al. Does endometrial thickness affect pregnancy outcomes in isolated male infertility IVF cycles？ A retrospective cohort study. J Obstet Gynaecol， 2022， 42（7）： 3199-3203.

［12］ Sun W， Stegmann B J， Henne M， et al. A new approach to ovarian reserve testing. Fertil Steril， 2008， 90（6）： 2196-2202.

［13］ Kotlyar A， Seifer D B. Anti-Müllerian hormone as a qualitative marker - or just quantity？ Curr Opin Obstet Gynecol， 2020， 32（3）： 219-226.

［14］ Ma S， Peng Y， Hu L， et al. Comparisons of benefits and risks of single embryo transfer versus double embryo transfer： a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol， 2022， 20（1）： 20.

［15］ 耿旭景， 毛跟紅， 趙冬梅， 等. 移植胚胎數對凍融胚胎復蘇移植周期臨床結局的影響. 中國婦產科臨床雜志， 2020， 21（3）： 310-311.

（收稿日期：2023-03-25）

（本文編輯：林燕薇）