腦白質高信號與認知功能障礙相關研究進展

趙丹?呂艷?趙仲艷?吳嬋姬?徐汝艷?黃仕雄

【摘要】腦白質高信號（WMH）是腦小血管病的影像學標志之一，近年來研究顯示WMH與認知功能障礙存在相關性。該文主要就WMH形成機制、WMH與認知功能的關系、WMH引起認知功能障礙的機制等方面進行綜述，以期進一步深入了解WMH與認知功能障礙的關系。

【關鍵詞】腦白質高信號；認知功能障礙；腦小血管病

Research progress on the relationship between white matter hyperintensity and cognitive impairment Zhao Dan， Lü Yan，? Zhao Zhongyan， Wu Chanji， Xu Ruyan，Huang Shixiong. Hainan Provincial Peoples Hospital， Haikou 570311， China

Corresponding author， Huang Shixiong， E-mailhuangsx@hainmc.edu.cn

【Abstract】White matter hyperintensity （WMH） is one of the imaging markers of cerebral small vessel disease （CSVD）. Recent studies have found certain relationship between WMH and cognitive impairment. In this article，the mechanism of WMH formation，the relationship between WMH and cognitive impairment，the mechanism of cognitive dysfunction caused by WMH were reviewed，aiming to deepen the understanding of the relationship between WMH and cognitive impairment.

【Key words】White matter hyperintensity； Cognitive impairment； Cerebral small vessel disease

腦白質高信號（WMH）是腦小血管病在影像學上的特征表現之一，是多種病理損害的結果［1］。WMH的臨床表現多樣，包括認知功能障礙、運動障礙、平衡障礙、步態異常、性格改變等，其中最常見的是認知功能障礙［2］。WMH起病隱匿，進展緩慢，缺乏特異性癥狀，早期很難被識別，隨著WMH范圍的擴大，認知功能障礙才逐漸顯現出來［3］。早期識別WMH相關認知功能障礙，對減慢認知功能下降速度具有重要意義，系統地認識和理解WMH與認知功能的關系至關重要。本文就WMH與認知功能障礙的相關性進行綜述，以期為WMH相關認知功能障礙的臨床診療提供參考，以助臨床醫師對此類患者給予早期的針對性處理。

一、腦白質高信號形成相關機制

WMH病理生理機制較為復雜，涉及多種因素，現有的觀點中以下幾種因素認可度較高：①腦血流量反映了腦組織代謝及功能狀態，近年來多項研究已證實腦血流量降低是WMH發生、發展的關鍵機制之一。腦白質包括腦室周圍白質及深部白質，腦室周圍腦白質因缺乏側支循環，容易遭受缺血損害［4］。小動脈內異常物質的沉積可導致小動脈僵硬、狹窄，從而減少腦白質的血液灌注，并且異常物質的沉積可引起內皮細胞受損加重血流紊亂。最近一項對離體腦組織病理學及活體頭顱MRI的研究證實靜脈的膠原沉積與WMH體積呈正相關［5］。②血腦屏障的功能障礙被認為是WMH的重要病理生理機制［6］。血腦屏障被破壞時屏障的通透性會顯著升高，血管內的物質滲漏至腦實質，從而使白質內的纖維密度下降、髓鞘脫失，最終導致WMH［7］。③小膠質細胞是神經系統內免疫吞噬細胞，M1型小膠質細胞可以通過釋放細胞因子改變腦組織對循環溶質的通透性，分泌趨化因子誘導免疫細胞向腦組織遷移，促進活性氧、產生一氧化碳等廣泛損害腦實質，最終加重腦白質損害［8］。④炎癥參與了WMH的發生、發展，包括腦血流改變、血腦屏障功能障礙、氧化應激等各種病理學機制均可引起或加重炎癥反應，同時也可作為炎癥反應的結果［9-10］。⑤近年來基因技術發展迅速，基因組流行病學協會的一項報道表明17號染色體長臂區有6個染色體片段與WMH具有相關性，其中TRIM65與WMH的相關性最強［11］。

此外，WMH的出現可能還涉及腦血管反應性降低、變應原軸突衰竭、氧化應激、β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積等機制［12］。

二、腦白質高信號與認知功能關系

腦白質是大腦內部神經纖維聚集處，腦白質束在大腦內的信息傳遞中扮演重要角色，使人類高度進化的認知操作所需的神經系統具有快速有效的整合能力，以調節認知的關鍵方面，如注意力、記憶力、語言、視覺空間技能和執行功能等，WMH是導致認知功能障礙和癡呆的重要血管因素［13］。目前科學技術的發展日新月異，影像學等相關技術蓬勃發展，WMH有望作為一個無創的生物學標志物用來幫助研究認知功能障礙，指導臨床的診療工作。以下闡述WMH與認知功能之間的關系。

1. WHM體積與認知功能的關系

腦白質由大腦之間的結構連接組成，攜帶信息以維持各種認知功能，白質被破壞，大腦中的信息傳遞就會被破壞。研究表明，WMH體積越大，本地網絡傳輸效率和信息處理速度越慢，認知速度也越慢［14-15］。一項薈萃分析研究表明，WMH體積與認知功能障礙程度呈正相關，隨著WMH體積的增大，腦小血管病患者認知功能障礙的發生風險也不斷增加［16］。一項關于阿爾茨海默病（AD）患者認知功能障礙的研究顯示，WMH體積越大，AD患者認知功能下降越快，此外在輕度認知功能障礙人群中，WMH的體積越大，其向AD轉化的可能性則越高［17］。總之，WMH體積越大，對認知功能的損害越嚴重。但目前關于WMH對認知功能障礙的影響仍存在一定的爭議性，有學者認為WMH的嚴重程度與認知功能障礙的嚴重程度并不平衡，兩者的相關性仍有待進一步研究［18］。

2. WHM部位與認知功能的關系

WMH部位可能與特定的認知功能障礙相關，具有一定的空間特異性。WMH按照部位的不同，可分為腦室周圍WMH、深部皮質下WMH。一項對117例腦小血管病患者的回顧性研究表明腦室旁WMH與深部皮質下WMH相比，其與認知功能的關系更為密切，與各個認知域之間均具有顯著相關性，其中深部皮質下WMH主要與執行功能及視空間功能相關，機制可能為其主要破壞白質的短程連接，從而損壞特定大腦區域的功能［19-20］。而腦室周圍WMH與認知功能障礙的相關性，比深部皮質下WMH更強，其與各種類型的認知功能障礙均呈現一定的相關性，以執行能力和處理速度下降為主要特點，可能的機制是腦室周圍WMH會破壞白質的遠距離連接，從而導致多領域的認知功能受損。腦白質可分為額葉、顳葉、頂葉、枕葉等不同區域，不同位置的WMH對認知功能有著不同的影響。一項對249例腦小血管病患者進行的橫斷面研究表明，WMH總體積與執行功能及注意力呈負相關，其中放射冠、內囊前肢、扣帶回的WMH與執行功能呈負相關，放射冠、內囊前肢、丘腦輻射的WMH與注意力呈負相關［20］。有研究表明，從腦區上看，低執行能力主要與額葉區域較高的深部皮質下WMH負荷有關，在較低程度上與枕葉、頂葉和顳葉區域有關，較低的情景記憶表現與前額和枕部深部皮質下WMH負擔較高相關，頂枕區與處理速度和言語記憶障礙有關［21］。

綜上所述，相對于深部皮質下WMH，腦室周圍WMH對認知功能下降的影響更為明顯，同時不同腦葉的WMH與不同類型的認知功能障礙相關。

3. WMH與不同認知域之間的關系

既往研究表明，WMH患者存在注意力、執行功能、記憶力、處理速度、語言、視空間能力等多個認知域受損，但WMH與不同認知域之間的相關性不同，在非癡呆的老年人群中與注意力及執行功能具有顯著相關性，在輕度認知功能障礙人群中主要與記憶力、注意力、執行能力、處理速度下降有關［22］。復旦大學的一項研究證實白質束的完整性影響執行功能及信息處理速度［3］。Coenen等［23］發現WMH對認知功能的影響主要涉及左右丘腦前輻射、胼胝體大鉗、左側額枕下束4個重要白質束，左側丘腦前輻射WMH體積與注意力、執行功能、語言、記憶力等功能呈負相關，右側丘腦前輻射WMH體積與注意力、執行功能、記憶力呈負相關，胼胝體大鉗WMH體積與注意力、執行功能、信息處理速度、語言、記憶力等呈負相關，左側額枕下束WMH體積則與注意力、執行功能、語言呈負相關［23］。

三、WMH導致認知功能障礙的機制

WMH導致認知功能障礙的機制尚未被完全闡明，目前的主流觀點是血流量的減少導致對缺血敏感的白質束脫髓鞘，使皮質間的纖維聯絡受損，進而使大腦的認知儲備下降，深部皮質下WMH主要破壞的是連接臨近皮質的弓狀纖維，腦室周圍WMH主要破壞的是長皮質-皮質下聯絡纖維束［24］。也有部分觀點認為導致腦白質病變的主要原因是腦室周圍小靜脈的膠質增生、血管內皮功能障礙以及血腦屏障的破壞，其中年齡、高血壓是其主要的致病因素。除了腦白質本身的病變，腦灰質的萎縮也參與了認知功能的損害，腦白質束的破壞使灰質間神經連接減少，可導致灰質去神經支配相關的繼發性萎縮，此外WMH還會引起灰質血液灌注的減少從而引起灰質萎縮，灰質神經元的丟失將損害認知功能；另外，灰質神經元的丟失使下游的軸突減少、出現脫髓鞘改變，反過來促進WMH的出現［25］。

研究顯示AD患者的認知功能障礙與WMH具有相關性，在控制變量的情況下，AD患者的總體WMH體積比非AD患者更大，特別是在腦室周圍和后部區域，且AD患者腦脊液中Aβ及Tau蛋白水平與其WMH體積呈正相關［26-28］。上述研究結果表明WMH可能通過作用于Aβ、Tau蛋白而降低AD患者認知功能。同時，腦白質改變通過加速淀粉樣斑塊形成而增加神經原纖維纏結，淀粉樣斑塊沉積、過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經原纖維纏結也會促進WMH形成，其中神經原纖維纏結主要作用于顳葉，淀粉樣斑塊沉積主要作用于頂葉［29］。簡而言之，在AD患者中，AD的基本病理改變與WMH兩者作用相互疊加，共同加重患者認知功能障礙。因此，可將WMH作為早期篩查指標，可能有利于識別存在向AD轉化風險的患者。

帕金森病（PD）患者出現認知功能障礙的概率是正常人的2～3倍，約1/3的PD患者患有帕金森癡呆［30］。有資料顯示WMH與PD患者的認知功能有顯著相關性，PD患者中WMH體積越大其簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知量表（MoCA）評分越低，可能的機制包括WMH破壞皮質及皮質下神經網絡通路、阻斷膽堿能纖維通路；皮質-紋狀體環路破壞造成白質纖維完整性破壞等［31］。隨著WMH程度的加重，患者認知功能障礙也會加重，兩者具有明顯相關性。除此之外，WMH對PD患者的軸性運動影響更為明顯，額葉、頂葉部位與WMH嚴重程度的相關性更強，具體機制尚未清楚。

四、總結與展望

目前的主流觀點普遍認為WMH與認知功能的減退有著密切聯系，但其具體機制眾說紛紜，尚無定論，仍需要更多的高質量研究來揭示WMH與認知功能障礙的聯系及機制。在未來，技術的進步可能會為WMH相關研究提供更多新的方法以進一步闡明WMH相關認知功能障礙的機制。WMH有望成為早期干預認知功能障礙的新靶點，為改善患者生存質量、減輕家庭及社會負擔提供新的契機。

參 考 文 獻

［1］ 胡文立， 楊磊， 李譞婷， 等. 中國腦小血管病診治專家共識2021. 中國卒中雜志， 2021， 16（7）： 716-726.

［2］ Markus H S， de Leeuw F E. Cerebral small vessel disease： recent advances and future directions. Int J Stroke， 2023， 18（1）： 4-14.

［3］ Chen J， Ge A， Zhou Y， et al. White matter integrity mediates the associations between white matter hyperintensities and cognitive function in patients with silent cerebrovascular diseases. CNS Neurosci Ther， 2023， 29（1）： 412-428.

［4］ Wang X， Wang Y， Gao D， et al. Characterizing the penumbras of white matter hyperintensities in patients with cerebral small vessel disease. Jpn J Radiol， 2023， 41（9）： 928-937.

［5］ Lahna D， Schwartz D L， Woltjer R， et al. Venous collagenosis as pathogenesis of white matter hyperintensity. Ann Neurol， 2022， 92（6）： 992-1000.

［6］ 李悅， 李曼， 楊磊， 等. 老年腦白質高信號患者血腦屏障破壞與認知功能的相關性研究. 中華老年心腦血管病雜志， 2020， 22（12）： 1239-1242.

［7］ Kerkhofs D， Wong S M， Zhang E， et al. Baseline blood-brain barrier leakage and longitudinal microstructural tissue damage in the periphery of white matter hyperintensities. Neurology， 2021， 96（17）： e2192-e2200.

［8］ 于鴻益， 賈仲儀， 張忠玲. 小膠質細胞參與腦白質高信號病理生理學的機制. 國際腦血管病雜志， 2021， 29（6）： 467-470.

［9］ 李瓊， 趙建華， 劉昊， 等. 腦白質高信號患者血清CX3CL1水平與認知功能障礙的關系. 首都醫科大學學報， 2023， 44（1）： 6-12.

［10］ 張紅， 解忠祥， 車峰遠. 炎癥因素在血管性癡呆中的作用. 中國老年學雜志， 2022， 42（5）： 1230-1234.

［11］ Hausman-Cohen S， Bilich C， Kapoor S， et al. Genomics as a clinical decision support tool for identifying and addressing modifiable causes of cognitive decline and improving outcomes： proof of concept support for this personalized medicine strategy. Front Aging Neurosci， 2022， 14： 862362.

［12］ 王瑾， 趙建華， 劉昊， 等. 腦小血管病患者血清VEGF水平與腦白質高信號、認知功能障礙的相關性研究. 中華行為醫學與腦科學雜志， 2022， 31（4）： 333-340.

［13］ Wang Y， Liu X， Hu Y， et al. Impaired functional network properties contribute to white matter hyperintensity related cognitive decline in patients with cerebral small vessel disease. BMC Med Imaging， 2022， 22（1）： 40.

［14］ Hilal S， Liu S， Wong T Y， et al. White matter network damage mediates association between cerebrovascular disease and cognition. J Cereb Blood Flow Metab， 2021， 41（8）： 1858-1872.

［15］ Vergoossen L W M， Jansen J F A， van Sloten T T， 等. 成年人白質高信號、腦網絡和認知功能的相互作用： Maastricht擴散張量成像研究. 國際醫學放射學雜志， 2021， 44（2）： 235.

［16］ Guo W， Shi J. White matter hyperintensities volume and cognition： a meta-analysis. Front Aging Neurosci， 2022， 14： 949763.

［17］ Wang Y L， Chen W， Cai W J， et al. Associations of white matter hyperintensities with cognitive decline： a longitudinal study. J Alzheimers Dis， 2020， 73（2）： 759-768.

［18］ Ye M， Zhou Y， Chen H， et al. Heterogeneity of white matter hyperintensity and cognitive impairment in patients with acute lacunar stroke. Brain Sci， 2022， 12（12）： 1674.

［19］ 蔣宇軒， 林嘉灝， 劉三鑫， 等. 動脈硬化性腦小血管病患者情感障礙與影像學標志物的相關性研究. 新醫學， 2022， 53（10）： 774-779.

［20］ 費貝妮， 成宇， 劉穎， 等. 基于智能分割分析腦小血管病患者白質高信號與認知功能的相關性研究. 中國臨床神經科學， 2021， 29（3）： 265-271.

［21］ Boutzoukas E M， OShea A， Albizu A， et al. Frontal white matter hyperintensities and executive functioning performance in older adults. Front Aging Neurosci， 2021， 13： 672535.

［22］ Lu T， Wang Z， Cui Y， et al. Disrupted structural brain connectome is related to cognitive impairment in patients with ischemic leukoaraiosis. Front Hum Neurosci， 2021， 15： 654750.

［23］ Coenen M， Kuijf H J， Huenges Wajer I M C， et al. Strategic white matter hyperintensity locations for cognitive impairment： a multicenter lesion-symptom mapping study in 3525 memory clinic patients. Alzheimers Dement， 2023， 19（6）： 2420-2432.

［24］ Liu C， Shi L， Zhu W， et al. Fiber connectivity density in cerebral small-vessel disease patients with mild cognitive impairment and cerebral small-vessel disease patients with normal cognition. Front Neurosci， 2020， 14： 83.

［25］ Vipin A， Wong B Y X， Kumar D， et al. Association between white matter hyperintensity load and grey matter atrophy in mild cognitive impairment is not unidirectional. Aging， 2021， 13（8）： 10973-10988.

［26］ Garnier-Crussard A， Bougacha S， Wirth M， et al. White matter hyperintensity topography in Alzheimers disease and links to cognition. Alzheimers Dement， 2022， 18（3）： 422-433.

［27］ Alban S L， Lynch K M， Ringman J M， et al. The association between white matter hyperintensities and amyloid and tau deposition. Neuroimage Clin， 2023， 38： 103383.

［28］ Kapasi A， Yu L， Petyuk V， et al. Association of small vessel disease with tau pathology. Acta Neuropathol， 2022， 143（3）： 349-362.

［29］ Newton P， Tchounguen J， Pettigrew C， et al. Regional white matter hyperintensities and Alzheimers disease biomarkers among older adults with normal cognition and mild cognitive impairment. J Alzheimers Dis， 2023， 92（1）： 323-339.

［30］ 趙杏麗， 王淼， 尹西， 等. 老年帕金森病患者認知功能損害的特點及相關因素分析. 中華老年心腦血管病雜志， 2021， 23（9）： 904-907.

［31］ 李陽陽， 劉欣欣， 王曉雪. 腦白質高信號與帕金森病患者運動癥狀 腦萎縮及認知功能的關系. 中國實用神經疾病雜志， 2021， 24（20）： 1783-1792.

（收稿日期：2023-06-06）

（本文編輯：洪悅民）