骨折不愈合的治療進展

卜國云 李曈曈 王增亮

天津醫(yī)院上肢一科 （天津 300211）

骨折是骨科臨床實踐中的常見疾病。盡管骨折不愈合是骨折最常見的并發(fā)癥之一，其標準化定義尚缺乏臨床和影像學共識［1］。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將不愈合定義為至少9 個月未能愈合且連續(xù)3 個月無愈合跡象的骨折［2］。骨折不愈合是一種慢性疾病，常表現(xiàn)為疼痛、功能喪失和心理困擾。在臨床實踐中，不愈合在肱骨、脛骨、鎖骨、股骨和舟狀骨等均有報告［3-7］。據(jù)報道，3%～5%的骨折會發(fā)展為骨折不愈合［8］。骨折不愈合嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量［9］。治療骨折不愈合會增加醫(yī)療保健成本，而由不愈合導致的殘疾和停工也加大了社會經(jīng)濟負擔。因此，骨折不愈合的治療一直是國內(nèi)外骨科領(lǐng)域的熱點。本文通過對骨折不愈合的危險因素、監(jiān)測和預測及治療進展進行綜述，希望可以給骨折不愈合的臨床診治帶來有益借鑒。

1 骨折不愈合的危險因素

骨折愈合取決于生物力學和生物因素的相互作用。影響骨愈合最重要的因素是導致骨折和相關(guān)軟組織損傷的能量。高能量損傷帶來的開放性損傷伴相關(guān)軟組織剝離是骨愈合不良的內(nèi)在風險［10］。骨質(zhì)疏松是導致不愈合的另一個危險因素［10］。年齡大于60 歲也會顯著影響骨折愈合［4］。吸煙通常被認為對骨骼愈合有負面影響。大型系統(tǒng)綜述［11］顯示當前吸煙者與不吸煙者的骨不愈合比為2.5。吸煙抑制骨愈合的機制被認為與尼古丁導致的血管收縮、外周血液循環(huán)減少及一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合降低其攜氧能力有關(guān)。肥胖也可能導致骨折不愈合。肥胖可能會影響骨代謝和骨折愈合的正常穩(wěn)態(tài)，但機制比較復雜，有待進一步的研究［12］。2 型糖尿病被確定為不愈合的危險因素，可能會影響骨代謝，對成骨細胞具有毒性作用［13］。藥物的使用也與不愈合風險的增加有關(guān)。感染也是導致骨折不愈合的重要危險因素。感染致使滋養(yǎng)血管閉塞，形成骨折端壞死；感染性肉芽組織長入骨折端，造成骨折接觸不良；感染還可以導致內(nèi)固定松動，引發(fā)機械性不穩(wěn)［14］。總而言之，骨折不愈合的發(fā)展似乎是多因素的，患者骨折狀況、社會行為、并發(fā)癥、合并用藥和感染之間有著復雜的相互作用。

2 骨折不愈合的監(jiān)測和預測

骨折不愈合的監(jiān)測和預測通常基于臨床體征和放射學參數(shù)。疼痛、功能喪失和觸診壓痛（伴或不伴骨折部位活動度）等臨床體征可提示不愈合；但這些體征需要通過共存的病理來解釋，并不與其直接相關(guān)。因此，影像學檢查顯得十分必要。序貫X 線片檢查普遍用于骨折愈合的臨床評估，可監(jiān)測骨痂形成和骨折線的消失，是常規(guī)隨訪的首選方法。在延遲愈合或不愈合的情況下，評估者對X 線片的解釋容易出現(xiàn)不一致，這可能會影響治療決策的時機。這也促進了用于評估骨折愈合的評分系統(tǒng)的發(fā)展。愈傷組織評分標準可以降低評估者的主觀性，提高觀察者之間的可重復性。其中最受歡迎的是脛骨放射線聯(lián)合量表（RUST）。最近，有學者［15］在肱骨骨干骨折非手術(shù)治療后6 周內(nèi)，使用基于改良RUST 評分系統(tǒng)，準確預測了愈合，并識別出最有可能從早期手術(shù)干預中受益的患者。CT 可以提供高分辨率多平面成像來確定橋接愈傷組織的證據(jù)，在X 線檢查之前檢測愈傷組織，但可能“過度診斷”。而且，CT 掃描確定愈合的最佳時機尚未得到很好的評估。當用于診斷鎖骨不愈合時，在損傷后3 個月進行的CT 掃描顯示出與6 個月后延遲掃描相似的準確性［16］。MRI不依賴于組織礦化，因此與傳統(tǒng)X 線檢查和CT 相比，MRI 能夠在更早的時間點評估骨折區(qū)域的變化，且MRI 能監(jiān)測隱匿性骨折［17］。但MRI 成本較高，鐵磁性植入物（如不銹鋼骨科植入物）和非骨科金屬植入物（如起搏器）在MRI 環(huán)境中可能會發(fā)生加熱和遷移效應，這可能會妨礙MRI 的使用。雖然超聲波廣泛應用于肌肉骨骼疾病的監(jiān)測，它尚未在骨折護理中廣泛采用。放射性核素骨掃描可以監(jiān)測骨折中的生物活性，其主要用途是診斷骨感染。FDG-PET 掃描在檢測感染方面具有出色的靈敏度。沒有證據(jù)表明核成像可用于輔助非愈合監(jiān)測或預測，但PET 的運用有助于區(qū)分骨折固定后感染和非感染的不愈合［18］。

3 骨折不愈合的治療

3.1 手術(shù)治療 手術(shù)通常用于治療已確定的不愈合。在臨床實踐中，大多數(shù)不愈合是由于不穩(wěn)定和機械問題導致骨折部位的應變過大引起的。當懷疑不愈合是由機械故障引起的時候，需要修正、更換和/或增強初始結(jié)構(gòu)，優(yōu)化骨折部位環(huán)境中經(jīng)歷的應變以誘導愈合。優(yōu)化機械環(huán)境還可以恢復肢體長度和軸上應力，從而改善患者功能并保護植入物。在臨床實踐中，髓內(nèi)釘是不穩(wěn)定長骨干骨折最常用的初始治療。髓內(nèi)釘具有利于恢復長骨的生理應力、有效維持骨折端的穩(wěn)定性、提供軸向應力、彎曲應力較小等優(yōu)勢，可刺激骨痂的生長，促進骨折愈合［19］。髓內(nèi)釘固定失敗與骨折不愈合呈高度正相關(guān)［20］。固定失敗和骨折不愈合發(fā)生的原因可能取決于機械因素（如指甲尺寸小導致的穩(wěn)定性不足、旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)定、缺乏鎖定等）和生物學因素（如骨損傷的嚴重程度和軟組織損傷、開放性骨折、粉碎性骨折、吸煙、糖尿病等）。針對這時的骨折不愈合，可采取更大尺寸的髓內(nèi)釘、髓內(nèi)釘動態(tài)化、強化鋼板和Ilizarov 外固定等多種措施。擴髓以準許插入更大直徑的髓內(nèi)釘（至少1 mm），可以起到內(nèi)植骨的作用，從而提高機械穩(wěn)定性。然而，由于缺乏特定的器械、骨內(nèi)螺釘斷裂、外展肌損傷等原因，更換髓內(nèi)釘通常比較困難。同時擴髓可能會損害內(nèi)膜血管，進一步影響生物愈合反應。在最近的一項系統(tǒng)評價［21］顯示，該技術(shù)的愈合率范圍很廣（28.6% ～ 100%）。髓內(nèi)釘?shù)膭恿赡苡兄谠黾虞S向壓縮和微運動以刺激愈合。動力化的主要風險是短縮畸形，對高度粉碎性骨折患者而言更甚［22］。除此之外，旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)定型骨折在取出鎖定釘后有導致旋轉(zhuǎn)畸形愈合的風險。鎖定釘可以維持長度和旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性，取出后會導致骨折斷端加壓從而獲得愈合，但同樣也會導致骨折斷端的旋轉(zhuǎn)［23］。研究表明［21］動力化后愈合率約為66.4%（24% ～ 99%）。目前理想的動力化時機并無定論，根據(jù)經(jīng)驗，術(shù)后3 ～ 6 個月實施動力化效果比較好。對于應用髓釘后骨折不愈合的患者，如果更換髓內(nèi)釘后仍不愈合，可以考慮應用強化鋼板增加骨折端的穩(wěn)定性。盡管有研究［24］表明，與換釘相比，強化鋼板的效果更好，并發(fā)癥更少，但其兩個主要缺點：（1）手術(shù)具有侵入性，有明顯的軟組織和血管損害；（2）需要手術(shù)后承重能力有限的患者的依從性。研究［25］顯示。Ilizarov 外固定治療長骨不愈合的成功率為73.7%～ 100%。但Ilizarov 外固定患者依從性差、治療和康復時間長，也存在一些已知并發(fā)癥（如針束感染和旋轉(zhuǎn)不良）。然而，手術(shù)治療只能克服影響不穩(wěn)定的因素，不足以治愈不愈合。不愈合的治療不僅涉及為不愈合提供穩(wěn)定的機械環(huán)境，還包括增加成骨活性以解決生物不愈合問題。

3.2 植骨治療 植骨是治療骨折不愈合的重要方法。對于大多數(shù)骨折不愈合患者來說，自體髂骨（ICBG）采集的自體骨移植物仍然是黃金標準。其具有完全的組織相容性和強烈的骨傳導、骨誘導和成骨活性［26］。使用自體骨移植的缺點是其供應有限，手術(shù)時間長，供體容易失血，存在感染風險。為了減輕這些缺點，開發(fā)了鉸刀沖洗器抽吸器系統(tǒng)（RIA）。RIA 系統(tǒng)可以在擴髓過程中收集大量自體骨移植物，移植物相對容易獲取，供體部位發(fā)病率低，是ICBG 的可行替代方案［27］。骨髓抽吸濃縮物（BMAC）是濃縮間充質(zhì)干細胞（MSCs）的可靠來源，這些MSCs 不僅具有成骨性，而且具有骨誘導性，能夠在生理水平上參與協(xié)調(diào)旁分泌信號傳導。離心至BMAC 的骨髓也取自髂嵴，與ICBG 嫁接相比，其供體部位發(fā)病率較低。因此，這引發(fā)了一個問題，即MSCs 和BMAC 作為骨愈合的促進劑是否優(yōu)于其他基于干細胞的療法，需要進一步的基礎(chǔ)科學研究來確認。同種異體骨取自另一個人的骨骼，除了在數(shù)量和型號上可以隨時獲得，還具有無供者部位的并發(fā)癥的優(yōu)勢。其雖然具有骨傳導性，但不含活的成骨細胞，因此在促進骨折愈合方面不如自體骨有效。異體骨一直還存在明顯的免疫排斥反應，因其傳播疾病的風險，新鮮異體骨的應用十分局限。由磷酸三鈣和羥基磷灰石等生物有機高分子材料制成的人工骨，因其良好的生物相容性和較小的免疫排斥反應，而被作為骨移植的替代物使用。和異體骨一樣，人工骨在骨愈合的過程中主要起骨傳導的作用，同時人工骨材料還會出現(xiàn)體內(nèi)降解困難或無法降解的問題。有研究［28］將磷酸三鈣和自體骨移植應用于骨折不愈合的治療并取得較好療效。因此，人工骨在臨床上有一定的應用空間。

3.3 生物療法 骨愈合過程中，能提供有利于骨折愈合的生物環(huán)境也很重要。研究人員在尋找有效的生物材料來增強愈合，避免并發(fā)癥。目前有脫礦質(zhì)骨基質(zhì)（DBM）、骨形成蛋白（BMP）、血小板來源的生長因子（PDGF）和全身性甲狀旁腺激素（PTH）治療幾種選擇。DBM 是這些療法中第一個被研究和引入的療法。然而，只有微弱的證據(jù)表明DBM 在促進愈合方面有益［29］。產(chǎn)品之間和單個產(chǎn)品批次之間生長因子濃度的變異性，以及缺乏關(guān)于臨床療效的Ⅰ級證據(jù)，限制了其在骨折不愈合治療中的廣泛使用。同樣源于Urist 的實驗，BMP 作為關(guān)鍵的骨誘導細胞因子被發(fā)現(xiàn)，具有強效骨誘導作用。BMP-2 和BMP-7 被FDA 批準用骨折不愈合的治療。最新的臨床試驗表明BMP-2 在不愈合指征方面優(yōu)于BMP-7［30］。然而，與標準的自體骨移植相比，很少有試驗支持BMP-2 和BMP-7的療效；而且，劑量、給藥方法、高成本和使用中潛在并發(fā)癥的問題也引起了對BMP 臨床使用可行性的擔憂［31］。PDGF 是成纖維細胞、平滑肌細胞和其他細胞的主要有絲分裂原。對成骨系細胞在內(nèi)的多種間充質(zhì)細胞有刺激作用。PDGF 是一種由兩條A 鏈（-AA）或兩條B 鏈（-BB）或AB 鏈組合（-AB）形成的二聚體糖蛋白。PDGF-BB 可以促進BMSCs的成骨分化，已廣泛應用于骨再生。PDGF-BB 是FDA 批準的骨折不愈合的另一種療法。然而，與BMP-2 和BMP-7 相比，PDGF-BB 僅被批準用于足踝關(guān)節(jié)固定術(shù)不愈合的情況，效果良好［32］。與自體移植和其他骨骼的非愈合模型相比，仍需僅一步驗證其有效性和安全性，以便擴大其使用范圍。PTH 注射液（特立帕肽）在骨質(zhì)疏松癥治療中效果顯著。動物研究表明其在骨折愈合和融合中刺激骨形成方面具有很強的功效，但尚缺少可靠證據(jù)用于人骨折不愈合的治療［33］。總之，這些生物療法對骨折不愈合的局部刺激具有巨大的潛在價值，但缺乏強有力的證據(jù)，需要大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗來驗證其安全性和有效性。

3.4 物理療法 物理療法是指應用自然界或人工的物理能量防治病殘的方法，包括脈沖電磁場刺激（PEMF）、低強度脈沖超聲（LIPUS）和體外沖擊波（ESWT）等。PEMF 是一種使用動態(tài)磁場產(chǎn)生感應電場的電刺激。臨床前研究表明PEMF 刺激與生物反應之間存在關(guān)系，包括生長因子的合成和釋放以及骨礦化速率增加。大量文獻也證明了PEMF 治療不愈合骨折的臨床效果［34］。1983 年Xavier 和Duarte 首次報道了使用LIPUS 加速人類骨折修復過程，2000 年在美國被批準用于治療骨折不愈合。LIPUS 對骨折愈合的所有階段都有生物學影響。LIPUS 可以促進炎癥和血管生成，激活愈傷組織，加速破骨細胞的形成并促進吸收過程，從而加快骨折的愈合進程。LIPUS 治療不愈合的成功率受骨折年齡、最大間隙的大小和骨折部位的穩(wěn)定性影響。LIPUS 可替代不骨折愈合的手術(shù)治療，因為其成本更低，并發(fā)癥更少。然而，LIPUS 在不愈合患者的負重能力、疼痛和放射影像愈合時間方面沒有改善，需行進一步的研究。ESWT 是另外一種治療骨折不愈合的物理療法。研究［35］表明ESWT 與手術(shù)治療骨折不愈合患者一樣有效，6 個月后愈合率在71% ～ 74%。ESWT 對骨質(zhì)的影響主要通過增強間充質(zhì)干細胞的骨分化，生物力學性能和促進血管生成等作用。盡管多項研究證實了ESWT 的有效性，但是證據(jù)水平仍然不足，缺少隨機、對照大樣本研究，且機制也有待進一步的研究。綜上所述，物理療法是一種無創(chuàng)傷的治療方法，具有較好的療效，但仍需進一步的探索。

3.5 基因治療 近年來，多靶點精準基因治療技術(shù)一直是研究熱點。在生物體內(nèi)存在可以從一個RNA 轉(zhuǎn)錄本中產(chǎn)生多個RNA 分子的機制，例如生物體內(nèi)的tRNA 剪切加工系統(tǒng)，常用tRNAGly 是一段77 nt 核苷酸形成的一個包含3 個莖環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA 序列，其5'端含有一個RnaseP 識別切割位點，3'端含有一個RnazeZ 識別切割位點，在體內(nèi)通過內(nèi)源核酸酶將tRNA 序列的兩個位點切割從而釋放RNA［36-37］。當多個RNA 通過在5'和3'端連接有77 nt 的tRNA 序列進行串聯(lián)時，核酸酶加工切割過程可從一個RNA 分子上釋放多個RNA，產(chǎn)生的RNA3'端經(jīng)RNaseZ 切割后殘留6 個tRNA 序列的核苷酸，而5'不含額外的核苷酸［38］。因此，基于“tRNAGly”體系可針對骨折多個關(guān)鍵靶點進行協(xié)同治療，具有重要應用價值。前期研究［39-41］證明骨硬化蛋白（SOST）和Dickkopf-1（DKK-1）過表達抑制Wnt/β-catenin 信號通路，致成骨細胞功能受損在骨折延遲愈合、不愈合發(fā)病過程中具有關(guān)鍵作用。SOST 和DKK1 作為Wnt 通路的負調(diào)控因子，使用RNAi 或CRISPR 等技術(shù)沉默SOST 和DKK1 表達能夠顯著逆轉(zhuǎn)成骨功能受限，抑制成骨功能不全。鑒于此，進一步在體內(nèi)外不同水平研究成骨細胞特異性多重shRNA 表達系統(tǒng)，同時靶向SOST 和DKK1，發(fā)揮協(xié)同促進成骨的治療作用，有望為骨折不愈合等骨科疾病的基因干預開辟新的可能性。

4 總結(jié)與展望

骨折不愈合是骨折最常見的并發(fā)癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔，也增加了醫(yī)療保健系統(tǒng)壓力。影響骨折不愈合的因素很多，患者骨折狀況、社會行為、并發(fā)癥、合并用藥和感染之間有著復雜的相互作用。基于這些因素預測骨折不愈合的準確性仍然很差，可能無法用于指導早期干預以防止不愈合。未來需要尋找有潛力的生物標志物來單獨或組合地預測骨折愈合情況。影像學檢查不但在監(jiān)測不愈合方面起著關(guān)鍵作用，也能夠用于骨折不愈合的預測。人工智能技術(shù)正迅速成為一種革命性的方法，可以結(jié)合多種成像方式來增強肌肉骨骼成像價值鏈。在監(jiān)測和預測骨折愈合情況時，人工智能技術(shù)有望增強自動圖像分割和局部特征提取，這可以將射線聯(lián)合評分從觀察者的主觀判斷轉(zhuǎn)變?yōu)闃藴驶捅銛y式算法驅(qū)動的評估。基因治療為骨折不愈合的治療提供了另一種治療思路。總之，骨折不愈合的治療方式多種多樣，包括手術(shù)療法、植骨治療、生物療法、物理療法和基因治療等。每種治療方式都有各自的優(yōu)勢和不足，臨床上需要根據(jù)骨折不愈合的分型及評分，結(jié)合患者的實際情況，制定個性化的治療方案，以使患者獲得最大收益。骨折不愈合在創(chuàng)傷外科和骨科中仍然是一項關(guān)鍵挑戰(zhàn)，需要更多的基礎(chǔ)研究來揭示不愈合的潛在病理機制，以指導開發(fā)新的治療方案。

【Author contributions】BU Guoyun designed the study，summarized the literature，and wrote the article.LI Tongtong and WANG Zengliang collected literature and revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.