沙利度胺聯(lián)合精確放療同步化療對食管癌患者的治療效果

【摘要】 目的：探究沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療對食管癌患者的治療效果。方法：選擇2020年1月-2022年1月在棗莊中心醫(yī)院治療的食管癌患者94例，應用隨機數(shù)字表法將其分為對照組（精確放療同步化療）及觀察組（沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療）各47例。對比兩組疾病緩解率，腫瘤標志物[癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、巨噬細胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）]，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、VEGF受體-1（VEGFR-1），微小RNA-451（miR-451）、微小RNA-21（miR-21），癌癥治療功能評價系統(tǒng)量表（functional assessment of cancer therapy，F(xiàn)ACT-G）評分。結果：觀察組疾病緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組腫瘤標志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA125、MIP-3α均較治療前下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組VEGF、VEGFR-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組VEGF、VEGFR-1水平均較治療前下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組miR-451、miR-21水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組miR-451、miR-21水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組FACT-G各項評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組生理狀況、社會/家庭、情感狀況、功能狀況評分及總分均較治療前提高，觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。結論：沙利度胺聯(lián)合精確放療同步化療治療食管癌，可下調(diào)腫瘤標志物及miR-451、miR-21水平，抑制VEGF、VEGFR-1表達，提高患者生命質(zhì)量。

【關鍵詞】 食管癌 沙利度胺 精確放療 同步化療 腫瘤標志物

Effect of Thalidomide Combined with Precision Radiotherapy and Synchronous Chemotherapy on Patients with Esophageal Cancer/LIU Yan， MA Shan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（25）： 00-006

[Abstract] Objective： To investigate the therapeutic effect of Thalidomide combined with precision radiotherapy and synchronous chemotherapy on esophageal cancer patients. Method： A total of 94 patients with esophageal cancer treated in Zaozhuang Central Hospital from January 2020 to January 2022 were selected and divided into control group （precision radiotherapy and synchronous chemotherapy） and observation group （Thalidomide combined with precision radiotherapy and synchronous chemotherapy） with 47 cases in each group by random number table method. The disease response rates， tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， macrophage inflammatory protein-3α （MIP-3α）]， vascular endothelial growth factor （VEGF）， VEGF receptor-1 （VEGFR-1）， microRNA-451 （miR-451）， microRNA-21 （miR-21）， functional assessment of cancer therapy （FACT-G） scores of the two groups were compared. Result： The disease remission rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statisti-cally significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the levels of tumour markers between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of CEA， CA125 and MIP-3α decreased in both groups compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， the levels of VEGF and VEGFR-1 in the two groups were compared， the differences were not statistically significant （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of VEGF and VEGFR-1 in the two groups were decreased compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were all statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in miR-451 and miR-21 levels between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the levels of miR-451 and miR-21 in both groups were lower than those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in FACT-G scores be-tween the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the scores of physiological status， social/family， emotional status， functional status and the total scores of the two groups were improved compared with before treatment， and those in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Thalidomide combined with precise radiotherapy and synchronous chemotherapy in the treatment of esophageal cancer can down-regulate the levels of tumour markers and miR-451 and miR-21， inhibit the expression of VEGF and VEGFR-1， and improve the quality of life of patients.

[Key words] Esophageal cancer Thalidomide Precision radiotherapy Synchronous chemotherapy Tumor markers

First-author's address： Zaozhuang Central Hospital， Shandong Guoxin Yiyang Group， Zaozhuang 277000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.25.001

食管癌（EC）作為常見的消化系統(tǒng)腫瘤，具有較高侵襲性，并在早期存在擴散和轉(zhuǎn)移傾向[1]。手術是治療EC手段之一，但超過半數(shù)患者在就診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，導致錯過手術治療時間。有數(shù)據(jù)顯示，食管癌已位居惡性腫瘤發(fā)病率第四位[2]。精準放療聯(lián)合化療成為治療EC主要方式，雖然當前臨床對放療靶區(qū)、放療劑量減少已經(jīng)達成共識，但是仍具有較強的毒性，導致治療常因為毒副作用中斷，特別是老年耐受度低患者，對于預后影響極大。因此，探尋低毒副作用且療效確切的治療方案意義顯著。沙利度胺作為血管生成抑制劑，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制血管生成作用。有研究顯示，沙利度胺可降低血管內(nèi)皮生長因子水平，且可在治療期間提高放射敏感度，降低毒性，已被臨床認為是輔助放化療首選藥物[3]。本研究旨在探究沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療對食管癌患者治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在棗莊中心醫(yī)院治療的EC患者94例。納入標準：（1）符合文獻[4]中EC的診斷標準；（2）經(jīng)胃鏡、病理診斷為EC；（3）腫瘤分期Ⅱ～Ⅲ期；（4）預計生存期超3個月。排除標準：（1）血液系統(tǒng)疾??；（2）遠處轉(zhuǎn)移；（3）不可耐受放化療；（4）肝功能異常。應用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組及觀察組，各47例?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺１狙芯恳呀?jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理審核。

1.2 方法

1.2.1 對照組 進行精準放化療：開始化療后，第一天使用紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心，批準文號：國藥準字H20067186，規(guī)格：5 mL︰30 mg）靜脈滴注，劑量為30 mg/m2；第2～4天靜脈滴注順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H53021740，規(guī)格：2 mL︰10 mg），劑量為75～80 mg/m2?；熕幬锞褂蒙睇}水500 mL溶解。化療21 d為一個周期，共三個周期。放療：患者取仰臥位，將患者使用放療架體、熱縮膜固定，實施CT掃描，臨床靶區(qū)左右、前后各外放1 cm至上下各放2 cm為設計靶區(qū)，照射設計靶區(qū)、視野內(nèi)淋巴結，放療劑量在2.0～2.5 Gy/d，90%等劑量線圍繞臨床靶區(qū)，每天1次，每周5次，與化療同步。21 d為一個周期，連續(xù)治療2個周期。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎上聯(lián)合沙利度胺（生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32026130，規(guī)格：50 mg），精準放化療與上述一致，放化療第一周每天口服沙利度胺100 mg，第二周開始每天200 mg，于睡前口服，至治療結束。

1.3 觀察指標與判定標準

1.3.1 疾病緩解率 在治療結束后3個月對兩組疾病緩解率進行評價。病灶消失，時間持續(xù)超過4周提示完全緩解（CR）；病灶減少超過50%，時間持續(xù)超過4周提示部分緩解（PR）；病灶減少25%～50%，時間持續(xù)超過4周提示穩(wěn)定（SD）；病灶減少未超過25%，或者發(fā)現(xiàn)新病灶提示進展（PD）。疾病緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標志物 治療前后采集兩組靜脈血3 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、巨噬細胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）。

1.3.3 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、VEGF受體-1（VEGFR-1） 在治療前后采集兩組靜脈血3 mL，使用ELISA檢測兩組VEGF、VEGFR-1。

1.3.4 血清miR-451、miR-21 治療前后采集兩組靜脈血5 mL，使用2-??ct法血清miR-451、miR-21水平行相對定量分析。

1.3.5 生命質(zhì)量 治療前后使用癌癥治療功能評價系統(tǒng)量表（functional assessment of cancer therapy，F(xiàn)ACT-G）對兩組生命質(zhì)量進行評價，共4個維度，生理狀況0～28分；社會/家庭0～28分；情感狀況0～24分；功能狀況0～28分；總分0～128分；分數(shù)與生活質(zhì)量成正比[5]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男24例，女23例；年齡47～73歲，平均（58.27±2.41）歲；病理分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期33例；部位：胸上段16例，胸中段14例，胸下段17例。觀察組男23例，女24例；年齡48～74歲，平均（58.33±2.45）歲；病理分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期32例；部位：胸上段17例，胸中段16例，胸下段14例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組疾病緩解率比較

觀察組疾病緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.317，P=0.021），見表1。

2.3 兩組腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組腫瘤標志物水平，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA125、MIP-3α均較治療前下降，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組VEGF、VEGFR-1比較

治療前，兩組VEGF、VEGFR-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組VEGF、VEGFR-1水平均較治療前下降，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組miR-451、miR-21水平比較

治療前，兩組miR-451、miR-21水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組miR-451、miR-21水平均較治療前降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 兩組生命質(zhì)量評分比較

治療前，兩組各項生命質(zhì)量評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組生理狀況、社會/家庭、情感狀況、功能狀況評分及總分均較治療前提高，觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表5。

3 討論

當前治療EC以放化療為主，化療可殺傷癌細胞，放療能夠改變癌細胞膜通透性，消除原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶，阻止機體給癌細胞供氧、供血，聯(lián)合治療起協(xié)同效應[6]。放療采用3DCRT技術，可通過三位圖像重建，清晰顯示腫瘤直徑、形狀，使三維治療計劃系統(tǒng)設計非共面或共面不規(guī)則野行分次照射，可達到腫瘤PTV90%高劑量區(qū)域，照射精準度更高，并且能夠減少周圍組織照射劑量，不僅消殺癌細胞，且可保護健康組織細胞，提升病灶局部控制率[7]?；熕幬镒仙即荚谶M入機體后，通過多核吞噬細胞作用，激活自身免疫功能，并在骨髓、肝中累積，減慢機體清除紫杉醇速度，使得藥物作用時間長，改變腫瘤微循環(huán)，抑制血管生成。精準放化療生物學機制在于：（1）化療能夠預防腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，放療與化療聯(lián)合對局部病變有相互作用。（2）紫杉醇具有對S期癌細胞特異性作用，與放療治療可起到互補效果。（3）放化療協(xié)同作用可縮小癌組織，改善機體血液循環(huán)，提高放射敏感性，選擇性殺傷缺氧細胞。但是，有研究指出，EC患者經(jīng)過放化療后血細胞、血小板、中性粒細胞受到損傷，導致免疫功能紊亂，增加不良反應及復發(fā)風險[8]。沙利度胺是一種非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥物，通過下調(diào)VEGF抑制血管生成，且有研究指出，該藥可抑制腫瘤增生、轉(zhuǎn)移作用，并可調(diào)節(jié)機體免疫[9]。沙利度胺可以修復血管周圍細胞，改善腫瘤扭曲血管，促使化療藥物穿透腫瘤組織，進而起到增敏效果。同時，沙利度胺可止吐、改善食欲，減輕治療期間不良反應，提高患者生活質(zhì)量。本研究結果顯示，觀察組疾病緩解率高于對照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療治療EC效果確切。

MIP-3α、CA125、CEA均為腫瘤標志物，在多種癌癥患者機體中均可檢測出其異常表達[10]。其中MIP-3α可加速癌細胞增長，提升癌細胞侵襲能力。CA125、CEA是臨床常見敏感性腫瘤標志物，其表達量升高提示病情進展[11]。本研究結果顯示，治療后，觀察組CEA、CA125、MIP-3α均低于對照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療治療EC可下調(diào)CEA、CA125、MIP-3α水平，控制疾病進展。

VEGF在EC血管生成中起主要作用，其與腫瘤的發(fā)展關系密切。有研究指出，VEGF參與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、侵襲[12]。EC放射抵抗是由于放療會誘導VEGF異常分泌，可促使血管生成，并保護腫瘤血管免受放療損傷。研究指出，VEGF水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、預后關系密切[13]。VEGF通過與內(nèi)皮血管中VEGFR-1結合，啟動并生成新血管，導致放射抵抗。另有研究顯示，EC癌組織中VEGF水平與放射敏感度呈負相關[14]。因此，抗血管生成需聯(lián)合化療共同作用。本研究結果顯示，治療后，觀察組VEGF、VEGFR-1均低于對照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療治療EC可下調(diào)VEGF、VEGFR-1水平，抑制血管生成。

臨床研究顯示，miR-21能夠通過靶基因程序細胞因子4提高CE患者對順鉑的敏感度[15]。miR-451可誘導B淋巴細胞瘤-2基因、蛋白激酶B下調(diào)，阻止癌細胞轉(zhuǎn)移、侵襲，提升EC放療敏感度[16]。miR-21具有調(diào)節(jié)磷酸酶基因影響細胞周期，進而調(diào)控EC細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的生物學惡性行為，且能夠通過阻止磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶新高傳導，阻止DNA斷鏈修復，使得癌細胞凋亡，提高放射敏感度[17]。本研究結果顯示，治療后，觀察組miR-451、miR-21均低于對照組（Plt;0.05）；提示沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療治療EC療效顯著，其機制與下調(diào)miR-451、miR-21有關。

癌癥晚期患者生活質(zhì)量已成為臨床研究熱點，F(xiàn)ACT-G被用于評價EC患者治療期間生命質(zhì)量量表之一[18]。大量研究顯示，EC患者治療獲得2年生存期或以上患者生活質(zhì)量在治療后下降，但半年后提高，但治療后2年內(nèi)死亡患者生活質(zhì)量呈不可逆降低[19-20]。本研究結果顯示，治療后，觀察組FACT-G各項評分均高于對照組；提示沙利度胺聯(lián)合精準放療同步化療有助于提升EC患者生命質(zhì)量。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合精確放療同步化療治療食管癌，可下調(diào)腫瘤標志物及miR-451、miR-21水平，抑制VEGF、VEGFR-1表達，提高患者生命質(zhì)量。

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