紐約食管鱗狀上皮癌抗原1在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌組織中的表達(dá)及其臨床意義

【摘要】目的 探討紐約食管鱗狀上皮癌抗原1（NY-ESO-1）在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）組織中的表達(dá)及其臨床意義，以期為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析2013年1月至2019年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)安慶醫(yī)學(xué)中心接受手術(shù)治療的71例HCC患者的臨床資料，并搜集其術(shù)后石蠟包埋的肝癌組織與癌旁組織標(biāo)本，分別作為HCC組、癌旁組；同期回顧性分析30例肝血管瘤或肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的臨床資料，并取其術(shù)后石蠟包埋的正常肝組織標(biāo)本，作為正常組。采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)3組患者組織中NY-ESO-1蛋白表達(dá)情況；分析NY-ESO-1蛋白表達(dá)與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系；使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 HCC組NY-ESO-1蛋白表達(dá)陽性率顯著高于癌旁組、正常組；NY-ESO-1蛋白陽性表達(dá)患者中腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、微血管侵犯（MVI）為M1/2級(jí)患者占比均顯著高于NY-ESO-1蛋白陰性表達(dá)患者；NY-ESO-1蛋白表達(dá)陽性患者的總存活率顯著低于NY-ESO-1蛋白表達(dá)陰性患者；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素和多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI為M1/2級(jí)、NY-ESO-1陽性均是影響HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（HR=4.106、2.184、5.579、13.967、3.296、2.735）（均Plt;0.05）。結(jié)論 NY-ESO-1在HCC組織中呈高表達(dá)，且腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI M1/2級(jí)、NY-ESO-1陽性均是影響HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，臨床上可針對(duì)上述因素采取相應(yīng)措施，改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】紐約食管鱗狀上皮癌抗原1 ; 原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌 ; 微血管侵犯 ; 預(yù)后

【中圖分類號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.10.0025.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.10.009

【Abstract】Objective To investigate the expression of New York esophageal squamous cell carcinoma 1 （NY-ESO-1） in hepatocellular carcinoma （HCC） tissues and its clinical significance， in order to provide reference for clinical treatment of this disease. Methods The clinical datas of 71 patients with HCC underwent surgical treatment admitted to Anqing Medical Center of Anhui Medical University from January 2013 to December 2019 were retrospectively analyzed， the paraffin-embedded liver cancer tissue and paracancer tissue samples were collected after surgery， as the HCC group and the paracancer group respectively; the clinical datas of 30 patients with hepatic hemangioma or intrahepatic bile duct calculus were retrospectively analyzed， the paraffin-embedded normal liver tissue samples were collected after surgery， as the normal group. The expression of NY-ESO-1 protein in the three groups were detected by immunohistochemical staining; the relationship between"NY-ESO-1 protein expression and clinicopathologic features of HCC patients were analyzed; the risk factors of the prognosis of HCC patients were analysed by Cox proportional risk regression model. Results The positive expression rate of NY-ESO-1 protein in the HCC group was significantly higher than that in the paracancer group and the normal group; the proportion of patients with tumor diameter ≥ 5 cm， Ⅱ a ～ Ⅱ b stage， Edmondson grade Ⅲ/Ⅳ grade， Ki-67 high expression， microvascular invasion （MVI） grade M1/2 grade in patients with NY-ESO-1 protein positive expression were significantly higher than that in patients with NY-ESO-1 protein negative expression; the overall survival rate of patients with NY-ESO-1 protein positive expression was significantly lower than that of patients with NY-ESO-1 protein negative expression; the results of univariate and multivariate analysis of Cox proportional risk regression model showed that， tumor diameter ≥ 5 cm， Ⅱ a ～ Ⅱ b stage， Edmondson grade Ⅲ/Ⅳgrade， Ki-67 high expression， MVI grade M1/2 grade， and NY-ESO-1 positive expression were all the risk factors for the prognosis of HCC patients （HR=4.106， 2.184， 5.579， 13.967， 3.296， 2.735） （all Plt;0.05 ）. Conclusion NY-ESO-1 is highly expressed in HCC tissues， and the tumor diameter ≥ 5 cm， Ⅱ a ～ Ⅱ b stage， Edmondson grade Ⅲ/Ⅳgrade， Ki-67 high expression， MVI grade M1/2 grade， and NY-ESO-1 positive expression are all the risk factors for the prognosis of HCC patients. In clinic， the corresponding measures can be taken according to the above factors， in order to improve HCC patients’ outcomes.

【Keywords】New York esophageal squamous cell carcinoma 1; Hepatocellular carcinoma; Microvascular invasion; Prognosis

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，HCC患者早期往往沒有特異性臨床癥狀，僅有右上腹脹悶、納差、乏力等不適，當(dāng)出現(xiàn)明顯消瘦、腹水、黃疸癥狀時(shí)，往往病情已比較嚴(yán)重，錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)。甲胎蛋白已成為臨床診斷HCC應(yīng)用最為廣泛的血清指標(biāo)，但單一應(yīng)用甲胎蛋白對(duì)肝癌的診斷缺乏敏感性[1-2]。因此，尋找到更靈敏可靠的診斷指標(biāo)是目前臨床肝癌診治中的研究熱點(diǎn)。紐約食管鱗狀上皮癌抗原1（NY-ESO-1）是腫瘤睪丸抗原（CTA）亞家族之一，編碼基因最早發(fā)現(xiàn)于食管癌組織cDNA表達(dá)文庫中，NY-ESO-1能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫，在腫瘤的侵襲和進(jìn)展中起重要作用，被認(rèn)為是目前免疫原性最強(qiáng)的腫瘤抗原而備受關(guān)注[3-4]。目前對(duì)于NY-ESO-1在HCC中的表達(dá)及其臨床意義尚不明確。鑒于此，本研究旨在探討NY-ESO-1在HCC組織中的表達(dá)及其臨床意義，以期為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1月至2019年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)安慶醫(yī)學(xué)中心接受手術(shù)治療的71例HCC患者的臨床資料，并搜集其術(shù)后石蠟包埋的肝癌組織與癌旁組織標(biāo)本，分別作為HCC組、癌旁組。71例HCC患者中男性63例，女性8例；年齡37～79歲，平均（58.63±8.15）歲；BMI 18.65～24.54 kg/m2，平均（20.36±0.22） kg/m2；肝功能Child-Pugh分級(jí)[5]：A級(jí)41例、B級(jí)30例。另回顧性分析同期30例肝血管瘤或肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的臨床資料，并取其術(shù)后石蠟包埋的正常肝組織標(biāo)本，作為正常組，其中男性25例，女性5例；年齡22～68歲，平均（54.23±7.07）歲；BMI 18.25～24.44 kg/m2，平均（20.31±0.21） kg/m2。兩組患者性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可行對(duì)比分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：HCC患者符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)》 [6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理確診為HCC；HCC患者均行肝癌切除術(shù)；無自身免疫性疾病或嚴(yán)重感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他惡性腫瘤者；合并內(nèi)分泌或心血管疾病等基礎(chǔ)疾病患者；臨床資料不完整。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)染色 采用免疫組化法測(cè)定標(biāo)本組織中NY-ESO-1的表達(dá)狀況，標(biāo)本蠟塊連續(xù)切片，厚度4 μm，取完整組織切片放于40 ℃的水中使其展平，切片裱附在防脫片處理的進(jìn)口載玻片上，陣列切片置于60 ℃恒溫烤箱中烤片16 h，保存于切片盒中，置于冰箱5 ℃保存，切片常規(guī)脫蠟、梯度乙醇入水，0.01 mol/L枸櫞酸抗原修復(fù)液（pH值6.0）放微波爐中高火加熱5 min至沸騰，自然冷卻15 min以上；3%過氧化氫避光孵育10 min，磷酸鹽緩沖鹽溶液（PBS）沖洗3次，3 min/次；加入一抗NY-ESO-1（1∶500）于4 ℃冰箱過夜。次日取出載玻片后室溫下孵育30 min，PBS沖洗液再?zèng)_洗3次，3 min/次；加入檢測(cè)試劑盒中的試劑1和試劑2，分別等待25、30 min，使用PBS沖洗液再?zèng)_洗3次，3 min/次；DAB顯色，自來水沖洗后組織切片取出，在新鮮的蘇木素染液缸中放置2 min，再采用流動(dòng)水反復(fù)沖洗，脫水透明，中性樹膠封片，光學(xué)顯微鏡下觀察。

1.2.2 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定 由兩位高年資病理醫(yī)師在“雙盲”條件下進(jìn)行評(píng)定，采用半定量積分法對(duì)癌細(xì)胞染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞所占百分比進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算細(xì)胞陽性率：①無陽性細(xì)胞為0分，1%～10%陽性細(xì)胞為1分，10%lt;陽性細(xì)胞≤ 50%為2分，50%lt;陽性細(xì)胞≤ 80%為3分，80%lt;陽性細(xì)胞≤ 100%為4分。②按照染色強(qiáng)弱：棕褐色表現(xiàn)3分，棕黃色表現(xiàn)2分，黃色表現(xiàn)計(jì)1分，不著色記錄0分。將免疫組織化學(xué)染色評(píng)分=細(xì)胞陽性率評(píng)分×染色強(qiáng)弱評(píng)分，分為3個(gè)等級(jí)，0～1分為陰性（-），2～4分為弱陽性（+），5～8分為陽性（++），99分及以上為強(qiáng)陽性（+++） [7]。其中陰性為陰性組，弱陽性、陽性、強(qiáng)陽性均為陽性組。

1.3 觀察指標(biāo) ①NY-ESO-1在不同肝組織中的表達(dá)情況。②NY-ESO-1蛋白表達(dá)與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系，包括腫瘤直徑（lt;5 cm、≥ 5 cm）、腫瘤分期[根據(jù)中國(guó)肝癌的分期方案（CNLC）分為Ⅰ a、Ⅰ b、Ⅱ a、Ⅱ b期等]、 Edmondson分級(jí)（Ⅰ/Ⅱ級(jí)、Ⅲ/Ⅳ級(jí)）、 Ki-67[低表達(dá)（Ki-67指數(shù)≤ 10%）、高表達(dá)（Ki-67指數(shù)gt;10%）]、微血管侵犯（MVI） [MVI定義為病理切片中發(fā)現(xiàn)微靜脈內(nèi)有成團(tuán)的癌細(xì)胞且周圍有明確的內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)繞，分為M0（未發(fā)現(xiàn)MVI）、M1（近癌旁肝組織中出現(xiàn)≤ 5個(gè)MVI）、 M2（近癌旁肝組織中出現(xiàn)gt;5個(gè)MVI）]。③所有患者均定期隨訪3年或隨訪追蹤至死亡日期，隨訪方式為電話或門診，3個(gè)月隨訪1次，記錄患者的生存情況，采用Kaplan-Meier生存曲線分析NY-ESO-1陽性患者與NY-ESO-1陰性患者的總生存率。④使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響行肝癌切除術(shù)的HCC患者生存情況的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，行Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響肝癌患者術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素。以Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NY-ESO-1在不同肝組織中的表達(dá)情況 HCC組NY-ESO-1蛋白表達(dá)陽性率高達(dá)21.13%，顯著高于癌旁組、正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.772、5.867），見表1。

2.2 NY-ESO-1蛋白表達(dá)與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系 NY-ESO-1蛋白陽性表達(dá)患者中腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI為M1/2級(jí)患者占比均顯著高于NY-ESO-1蛋白陰性表達(dá)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 不同NY-ESO-1表達(dá)情況HCC患者生存分析 截止隨訪結(jié)束，陽性組患者存活率為38.46%，陰性組患者存活率為53.72%，陽性組顯著低于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.322， Plt;0.05），見圖1。

2.4 影響HCC患者預(yù)后的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI為M1/2級(jí)、NY-ESO-1陽性均是影響HCC患者預(yù)后的相關(guān)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.5 影響HCC患者預(yù)后的Cox回歸模型多因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI為M1/2級(jí)、NY-ESO-1陽性均是影響HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（HR=4.106、2.184、5.579、13.967、3.296、2.735），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表4。

3 討論

HCC是指來源于肝的上皮組織的一種惡性的腫瘤，發(fā)生原因可能是由于慢性病毒性肝炎反復(fù)不愈，也可能是由于常年進(jìn)食被黃曲霉素污染的食物而出現(xiàn)了惡變。長(zhǎng)期飲酒的患者也會(huì)出現(xiàn)酒精性肝硬化和肝癌的發(fā)生，患者有明顯的疼痛、乏力、食欲下降，檢查甲胎蛋白測(cè)定偏高，會(huì)有鞏膜黃染及貧血，深入研究HCC相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)其治療有重要意義[8]。

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的NY-ESO-1蛋白能夠誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞能夠識(shí)別組織相溶性抗原（HLA）-A2限制性NY-ESO-1157-165抗原肽，從而使NY-ESO-1呈陽性的腫瘤細(xì)胞被有效清除，因此NY-ESO-1在未來腫瘤輔助治療，尤其是免疫治療方面有重要應(yīng)用前景[9-10]。NY-ESO-1作為免疫原性很強(qiáng)的腫瘤抗原于多種腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)，但表達(dá)比例有所不同，在正常組織僅表達(dá)于睪丸組織[11-12]；且殷波等[13]研究報(bào)道，NY-ESO-1在膀胱移行細(xì)胞癌組織中有較高表達(dá)，其表達(dá)率隨著腫瘤分級(jí)的升高而升高，而在癌旁組織無表達(dá)。本研究結(jié)果亦顯示，對(duì)于HCC患者，NY-ESO-1蛋白僅表達(dá)于HCC肝癌組織中，陽性表達(dá)率高達(dá)21.13%，而在癌旁組織與正常肝臟組織中無表達(dá)，提示NY-ESO-1僅在HCC中表達(dá)，在癌旁組織與正常肝組織中不表達(dá)。孫發(fā)政等[14]研究報(bào)道，NY-ESO-1在臨床分期早、分化程度高、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織中表達(dá)率較高，提示NY-ESO-1與肺癌患者臨床病理特征密切相關(guān)。本研究也進(jìn)一步分析了NY-ESO-1蛋白表達(dá)與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，NY-ESO-1蛋白陽性表達(dá)患者中腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI為M1/2級(jí)的患者占比均顯著高于NY-ESO-1蛋白陰性表達(dá)患者，提示NY-ESO-1與HCC患者臨床病理特征密切相關(guān)，有望將其作為臨床對(duì)HCC患者病情評(píng)估，以及癌組織特異性免疫治療的靶分子、判斷預(yù)后的指標(biāo)。

腫瘤直徑是腫瘤的生物學(xué)特性之一，腫瘤直徑從另一方面反映了腫瘤的生長(zhǎng)速度，當(dāng)腫瘤直徑變大即瘤體體積增大時(shí)，提示腫瘤增長(zhǎng)速度加快，腫瘤增大會(huì)加速破壞包膜，使包膜不完整，容易導(dǎo)致血管侵犯并發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，甚至?xí)绊懜伟┑闹委熜Чc預(yù)后[15]；CNLC分期是結(jié)合患者自身情況、腫瘤情況等綜合因素制定的適合中國(guó)人的肝癌分期方案，結(jié)合肝癌的一般規(guī)律，分期越晚，預(yù)后越差；在肝細(xì)胞癌中最經(jīng)典和最常用的分級(jí)系統(tǒng)為Edmondson分級(jí)，其中分級(jí)越高代表分化程度越低，腫瘤的分化程度可以體現(xiàn)出其增殖性和侵襲性，其與患者預(yù)后密切相關(guān)[16]；Ki-67是一種存在于增殖細(xì)胞中的核抗原，與細(xì)胞的有絲分裂過程密切相關(guān)，在細(xì)胞周期的G2期和M期表達(dá)最高，而G0期不表達(dá)，以此可以識(shí)別正常分裂的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，并可作為判斷患者預(yù)后的有效指標(biāo)[17]；MVI作為判斷肝癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存的重要指標(biāo)，可通過門靜脈或肝動(dòng)脈分支導(dǎo)致肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而縮短患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存時(shí)間，影響預(yù)后[18]；李鳳蓮等[19]研究報(bào)道，乳腺髓樣癌患者中NY-ESO-1陰性表達(dá)患者病死率顯著低于NY-ESO-1陽性表達(dá)患者；且邱婷婷[20]報(bào)道顯示，NY-ESO-1陽性表達(dá)是上皮性卵巢癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究中Cox回歸模型分析顯示，腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI M1/2級(jí)、NY-ESO-1陽性均是影響HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。因此臨床應(yīng)針對(duì)上述因素及時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并給予對(duì)應(yīng)的干預(yù)措施，改善HCC患者預(yù)后。

綜上，NY-ESO-1在HCC組織中呈高表達(dá)，且腫瘤直徑≥ 5 cm、Ⅱ a ～ Ⅱ b分期、Edmondson分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)、Ki-67高表達(dá)、MVI M1/2級(jí)、NY-ESO-1陽性均是影響HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，臨床上可針對(duì)上述因素采取相應(yīng)措施，改善患者預(yù)后。

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