中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值與風濕性疾病關系的研究進展

【摘要】風濕性疾病是一種常見的慢性炎癥性自身免疫疾病，其發病機制復雜且發病率高，炎癥反應在風濕性疾病中有著關鍵性意義。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）及血小板/淋巴細胞比值（PLR）在多領域，如心腦血管疾病、腫瘤等研究中，提示可作為炎癥評估指標。近年來，NLR、PLR被證實也與風濕性疾病有關?，F就PLR、NLR與常見的風濕性疾病的關系研究進展進行綜述。

【關鍵詞】風濕性疾病 ; 中性粒細胞/淋巴細胞比值 ; 血小板/淋巴細胞比值

【中圖分類號】R593.21 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.09.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.045

風濕性疾病多數與自身免疫反應密切相關，其主要是免疫異常導致的疾病，目前根據其發病機制、病理及臨床特點，將風濕免疫性疾病分為10大類200多種。C-反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）及白細胞是反映機體炎癥的經典指標，但近年來國內外學者對血常規中的中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）等指標的免疫炎癥機制研究逐漸增多[1]。經研究報道，炎癥對血細胞的數量和組成有很大的影響，炎癥因子影響骨髓造血會導致相應細胞增加或減少，因此這些細胞的特征可用于評估炎癥活動性[2]。血常規指標包括白細胞、紅細胞、中性粒細胞、淋巴細胞及血小板等參數，并可衍生出相關指標如NLR、PLR等。因此，現就PLR、NLR與風濕性疾病關系的研究進展進行綜述。

1 中性粒細胞、淋巴細胞及血小板與炎癥反應的關系

1.1 中性粒細胞 中性粒細胞是最豐富的粒細胞類型，其作為宿主抵抗入侵病原體的第一道防線，具備固有的吞噬能力，能夠吸收納米顆粒、吞噬死亡的紅細胞，并在激活后清除外來病原體和加載靶點。中性粒細胞主要參與非特異性免疫炎癥反應，能夠分泌多種炎癥因子，在人類免疫系統中最豐富，感染及其相關的炎癥機制伴隨嗜中性粒細胞從外周血快速流入炎癥部位。風濕免疫系統疾病患者中性粒細胞通常表現出異常增多或減少，中性粒細胞具有吞噬殺滅微生物作用、釋放組織重塑酶和活性氧化物，以及細胞因子和趨化因子，其參與多個過程的變化，包括細胞存活和遷移能力的增強、異常的炎癥活性及中性粒細胞胞外網狀陷阱（NETs）的釋放，促進炎癥的發生[3]。

1.2 淋巴細胞 淋巴細胞亞群是檢測細胞免疫和體液免疫的重要指標，其反映機體當前的免疫功能狀態和平衡水平，并能夠輔助診斷風濕類疾病，對分析發病機制、觀察療效及監測預后有重要意義。B淋巴細胞主要通過非抗體及抗體依賴途徑參與疾病的發生、發展過程，其也是非常有效的抗原呈遞細胞，可刺激T細胞的活化；此外，B淋巴細胞也可產生多種趨化與炎癥細胞因子，刺激血管生成導致炎癥反應加重[4]。

1.3 血小板 血小板計數（PLT）是外周血液血小板總數，血小板是由骨髓巨核細胞產生的，經過骨髓造血組織中的血竇進入血液循環系統，其過程受到多種因素的調控，包括多種細胞因子的特異性與非特異性刺激。血小板的主要生理作用是參與凝血與止血的過程，并形成白色血栓可以修復已經破損的血管。近年來，血小板的免疫功能得到極大關注，在風濕免疫性疾病中起到重要的作用。此外，PLT已作為一種慢性炎癥指標在臨床應用，是用于評價疾病活動的指標。研究表明，在正常血液循環中，90%以上的血小板處于一種靜止的未活化狀態，當血管內皮細胞損傷后，血小板在趨化因子的作用下呈現出活化狀態，補體的沉積也會導致血小板活化[5]。血小板活化后通過釋放血小板微粒、致密顆粒、α-顆粒及溶酶體等，加速結締組織的破壞，重構血小板的活化產物?；罨难“蹇杀磉_P選擇素，P選擇素是攜帶P選擇糖蛋白配體-1的免疫細胞的重要黏附分子，可以與白細胞的P選擇素糖蛋白配體-1結合，介導活化的血小板與單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞的黏附，形成復合物，血管內皮細胞可吞噬其復合物，并在趨化因子、補體及其他黏附分子的協同作用下，引起組織的免疫反應與炎癥損傷。此外，血小板還可通過釋放炎癥性前列腺素，促進局部血管擴張，增加毛細血管通透性，加重炎癥反應[6]。

2 NLR、PLR與炎癥反應的關系

2.1 NLR與炎癥反應 NLR能夠較好地反映機體當前的免疫炎癥狀態，其數值越高，提示患者機體炎癥反應越嚴重。楊其彬等[7]研究中發現，NLR被外源性或內源性的配體激活后引起信號轉導級聯反應，分泌促炎因子導致炎癥反應。因此，NLR能夠作為急性時相反應的有益指標，用于類風濕關節炎、痛風等炎癥性疾病的診斷，被視為是炎癥性疾病診斷的潛在指標。

2.2 PLR與炎癥反應 與單純的血小板或淋巴細胞比較，兩者比值PLR能夠更好地預測系統性免疫炎癥患者的臨床結局。李慧等[8]研究結果顯示，NLR、PLR可作為新的炎癥指標，用于診斷狼瘡性腎炎疾病活動度的潛在補充評估指標。因此，PLR已成為通用實驗室指標用于預測各種炎癥反應、代謝性疾病。

3 NLR、PLR在風濕性疾病中的應用

風濕性疾病是一種由于溶血性鏈球菌感染后導致的能夠反復發作的全身結締組織炎癥反應性疾病，常見風濕性疾病有彌漫性結締組織病如系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、原發性干燥綜合征（primary sjogren's syndrome，pSS）、特發性炎癥性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）、系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）、類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA），系統性血管炎，脊柱關節炎，痛風性關節炎及骨關節炎（osteoarthritis，OA）等，現綜述NLR、PLR在常見風濕性疾病中的應用現狀。

3.1 彌漫性結締組織病

3.1.1 在SLE中的應用 SLE主要是免疫系統失調，自身反應性T、B淋巴細胞激活，免疫復合物及補體介導的炎癥反應，導致多個器官的損傷。 NLR、PLR可作為免疫、炎癥及代謝失調的有效預測因子，也有學者研究證實，NLR、PLR與臨床常用的SLE活動度評估指標，即SLE疾病活動指數（SLEDAI），具有顯著相關性[9]。余建林等[10]研究結果提示， NLR、PLR能夠作為評估SLE疾病活動度的輔助指標，并指導SLE的治療，因此，通過檢測NLR、PLR，準確快速地判斷SLE疾病的活動度對于SLE的治療具有重要意義。

3.1.2 在pSS中的應用 pSS主要表現為B淋巴細胞激活，主要在淚腺和唾液腺出現淋巴細胞浸潤，這些淋巴樣浸潤會導致眼睛干燥（干燥性角膜結膜炎）、口腔干燥（口干）。杜晶晶等[11]研究中，受試者工作特征（ROC）曲線分析結果顯示，PLR、NLR判斷干燥綜合征（sjogren's syndrome，SS）疾病活動的曲線下面積分別為0.770、0.657，最佳臨界值分別為3.18、170.14，靈敏度分別為68.6%、57.1%，特異度分別為73.9%、71.7%，因此，PLR、NLR與SS疾病活動度有關，能夠準確評估患者疾病活動情況。

3.1.3 在IIM中的應用 IIM是一個總體概念，主要表現為對稱性近端肌無力和肌酶升高。目前包括皮肌炎（dermatomyositis，DM）、多性肌炎（polymyositis，PM）、免疫介導的壞死性肌病、抗合成酶綜合征及包涵體肌炎。熊倩[12]研究提示，PLR、NLR在并發間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）和惡性腫瘤的PM/DM患者中，較單純PM/DM患者升高，且在并發惡性腫瘤的

PM/DM患者中升高最明顯；但多因素Logistic回歸分析表示，NLR和PLR均不是PM/DM患者并發ILD、惡性腫瘤的獨立危險因素，因此仍需積累更多病例進一步分析。在疾病活動性方面也有研究提示，PLR與PM相關，PLR可用于評估PM患者的疾病活動[13]。

3.1.4 在SSc中的應用 SSc是一種少見的風濕免疫系統疾病，常見并發ILD，其發病機制主要包括自身免疫、血管病變及纖維化三大特征。有研究提示，NLR在單純SSc及SSc-ILD患者中顯著上調，是SSc發生的獨立風險因素[14]。同時李霞等[15]研究選取56例SSc患者作為SSc組，并選取同期105例健康體檢者作為對照組，結果發現，與對照組比， SSc組患者NLR和MLR升高，且與無肺間質纖維化患者比，肺間質纖維化患者NLR和MLR水平更高，說明NLR和MLR可能與SSc患者的疾病活動性和嚴重程度有關。

3.1.5 在RA中的應用 RA的發病機制復雜，經研究證實，基因環境相互作用在RA的發病機制中起著關鍵作用，如人類白細胞抗原（HLA） - DRB1、吸煙、口腔和腸道微生物群、生活方式和激素。 RA病變主要集中在滑膜組織、軟骨和骨上，炎癥是RA患者中關節變形和關節活動受限的主要原因。其中一項薈萃分析提示， NLR和PLR與RA存在顯著相關性[16]。目前一些臨床醫師也采用肌骨超聲評估RA關節滑膜的炎癥活動度評估病情指導診治，因此也有研究結論為，PLR、NLR與RA疾病活動的超聲參數（灰階超聲、能量多普勒超聲和整體評分）呈顯著正相關[17]。

3.2 在系統性血管炎中的應用 系統性血管炎的病因和發病機制十分復雜，在遺傳、環境因素作用下，先天和適應性免疫系統失調導致的一組以血管炎癥為特征的疾病，可造成組織或終末器官缺血損傷，最后導致器官功能異常。有研究提示，PLR和NLR可作為反映大動脈炎（takayasu arteritis， TAK）患者炎癥和疾病活動的有階值的指標[18]。因此，PLR和NLR可能是可靠、經濟有效且新穎的潛在參數，有助于評估系統性血管炎的疾病活動性。

3.3 在脊柱關節炎中的應用 脊柱關節炎是一類以累及脊柱、關節韌帶及肌腱為主要表現的慢性炎癥性風濕病的總稱。脊柱關節炎與HLA-B27有很大的相關性，但在發病機制中微生物環境在觸發該類疾病中起著關鍵作用。強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是這類疾病中比較有代表性的，主要表現為炎癥性侵蝕性骨質減少和不尋常的骨過度生長。近年來，PLR在AS的活動度評估、指導治療及評價藥物療效等方面有相關研究。LIANG等[19]研究提示，PLR與AS的嚴重程度呈正相關，說明PLR被確定為AS診斷的獨立因素，并與AS的嚴重程度相關。張晨等[20]回顧性分析170例中軸型脊柱關節炎（axial spondyloarthritis，ax-SpA）患者（ax-SpA組）和170例健康體檢者（對照組）的臨床資料，結果顯示，ax-SpA組患者中性粒細胞、PLR及NLR均高于對照組；經Pearson相關性分析法顯示，PLR和NLR與強直性脊柱炎疾病活動性指數均呈正相關；且經ROC曲線分析結果顯示，PLR和NLR對ax-SpA患者疾病活動度的評估具有一定的價值，說明PLR和NLR可作為評估ax-SpA患者疾病活動的有效炎癥指標。

3.4 在痛風性關節炎及骨關節炎中的應用 痛風性關節炎是中年男性最常見的關節炎，主要是由于持續的高尿酸血癥，尿酸晶體沉積在關節內和關節周圍的間隙，并激活先天免疫系統導致的炎癥性疾病，除了關節炎也導致其他系統疾病，到后期可嚴重導致生活質量明顯下降。 KADIYORAN等[21]的研究提示，單核細胞/淋巴細胞（MLR）、紅細胞體積分布寬度（RDW）和NLR可能是痛風性關節炎急性發作的預測指標。OA在中老年最常見，目前根據發病機制也分為不同類型，該病是導致老年活動能力下降的主要原因。趙廣雷等[22]通過回顧性分析189例OA患者的臨床資料，發現NLR在非OA患者、輕度OA、重度OA不同群體中逐漸升高，因此NLR能夠作為判斷OA疾病嚴重程度的血液指標。

4 小結與展望

綜上，NLR、PLR是一種簡單、可靠的反映全身炎癥的實驗室生物標志物，已被作為各種癌癥和心血管疾病的預后或診斷標志物。在風濕免疫領域，NLR、PLR與疾病活動度具有一定的相關，且對風濕性疾病治療預后具有一定預測能力，有助于識別風濕免疫性疾病的活動性，以及在臨床階段早期發現各種并發癥，盡早進行干預，并監測抗炎治療的反應，為風濕免疫性疾病提供了一種新的指導評估方法。但因為患者生理狀態、取樣及送檢時間等多因素可能影響化驗結果，因此仍需標準化流程，降低誤差，提高準確性，更加深入的研究。

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