非酒精性脂肪性肝病臨床指南和共識的質量評價及推薦意見比較研究

【摘要】 背景 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是消化系統的常見疾病。隨著生活水平的提高和病毒性肝炎研究的不斷突破，NAFLD已取代病毒性肝炎，成為常見的慢性肝病。指南性文件能夠為臨床工作人員提供標準可靠的診療方法，篩選和制定高質量的指南性文件對規范NAFLD的臨床實踐具有十分重要的意義。目的 分析NAFLD指南性文件的方法學質量和報告質量，并對推薦意見進行總結和比較，為未來NAFLD指南的制訂及報告提供參考依據。方法 計算機檢索PubMed、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據知識服務平臺和維普網數據庫，并補充檢索WHO、國際指南協作網（GIN）、英國國家臨床優化研究所（NICE）、美國國立指南文庫（NGC）、蘇格蘭院際間協作網（SIGN）、醫脈通數據庫（Medlive）等數據庫中有關NAFLD的臨床實踐指南和共識，檢索時限為2012-01-01—2022-01-01。由2名肝病領域研究人員篩選文獻、提取資料并分別獨立使用AGREEⅡ和RIGHT對納入指南性文件的方法學質量和報告質量進行評價，并對較高質量指南性文件的推薦意見進行整理和比較。結果 共納入19篇文獻，其中12篇指南、7篇共識；中文6篇、英文13篇；使用循證方法制訂10篇。AGREEⅡ各領域平均得分分別為：范圍與目的（42.84%）、參與人員（31.43%）、嚴謹性（31.25%）、清晰性（60.67%）、應用性（32.68%）、獨立性（37.50%）。RIGHT各領域平均得分分別為：基本信息（59.65%）、背景（66.12%）、證據（42.11%）、推薦意見（39.85%）、評審和質量保證（17.11%）、資金資助與利益沖突聲明和管理（18.42%）、其他方面（47.37%）。基于循證方法制訂的指南性文件在AGREEⅡ的平均得分及RIGHT中的報告質量均高于非循證指南性文件；國外指南性文件在AGREEⅡ的平均得分及RIGHT中的報告質量均高于國內指南性文件。主要推薦意見涉及篩查與診斷、評估、管理（非藥物治療和藥物治療）以及手術治療。結論 目前已發表的NAFLD指南性文件的方法學質量及報告質量仍有待提升，國內指南性文件較國際仍有差距，中醫指南性文件的制訂應遵循循證方法。在指南制訂和報告過程中，應進一步參考AGREEⅡ和RIGHT等國際標準。臨床應提高對NAFLD高危人群的篩查意識，建立完善的早期無創診斷和評估體系，并向NAFLD患者提供針對生活方式、肝臟功能、代謝障礙的多維度治療方案。

【關鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病；AGREEⅡ；RIGHT；指南；共識；方法學質量；推薦意見

【中圖分類號】 R 575.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0835

【引用本文】 張卓然，于長禾，安易，等. 非酒精性脂肪性肝病臨床指南和共識的質量評價及推薦意見比較研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（20）：2439-2446. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0835. ［www.chinagp.net］

ZHANG Z R，YU C H，AN Y，et al. Quality assessment and recommendations of clinical guidelines and consensuses on non-alcoholic fatty liver disease：a comparative study［J］. Chinese General Practice，2023，26（20）：2439-2446.

Quality Assessment and Recommendations of Clinical Guidelines and Consensuses on Non-alcoholic Fatty Liver Disease：a Comparative Study ZHANG Zhuoran1，YU Changhe1，AN Yi1，HE Xin1，GUO Yi1，DENG Jinyan1，LI Yue1，HAN Deng1，PI Shanshan1，HE Junzhi2，CHEN Yue1，YE Yong'an1，3，DU Hongbo1，3*

1.Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China

2.Hunan Province Directly Affiliated TCM Hospital，Zhuzhou 412000，China

3.Hepatology Disease Research Institute，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China

*Corresponding author：DU Hongbo，Chief physician/Associate professor/Doctoral supervisor；E-mail：duhongbotcm@126.com

【Abstract】 Background Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） is a common disease of the digestive system. With the improvements of living standards and breakthroughs in viral hepatitis research，NAFLD has replaced viral hepatitis as the most common chronic liver disease. Guidance documents can provide clinical staff with standard and reliable diagnosis and treatment approaches. The screening and development of high-quality guidance documents is of great importance to standardise the clinical practice of NAFLD. Objective To analyze the methodological quality and reporting quality of guidance documents for NAFLD，summarize and compare the recommendations，so as to provide a reference for the development and report of future guidelines for NAFLD. Methods PubMed，CNKI，CBM，Wanfang Data Knowledge Service Platform，VIP Database were searched for clinical guidelines and consensuses on NAFLD supplemented by WHO，GIN，NICE，SIGN and Medlive from 2012-01-01 to 2022-01-01. Two researchers in the field of liver disease screened the literature，extracted the data and independently evaluated the methodological quality and reporting quality of the included guideline documents using AGREE Ⅱ and RIGHT，respectively. The recommendations of the higher quality guideline documents were collated and compared by the two researchers. Results A total of 19 publications were enrolled，including 12 guidelines and 7 consensuses；6 in Chinese and 13 in English；10 of which were developed using an evidence-based approach. The average scores for each domain of AGREE Ⅱ were 42.84% for scope and purpose，31.43% for participants，31.25% for rigour，60.67% for clarity，32.68% for application and 37.50% for independence. The average scores of RIGHT in each area were 59.65% for basic information，66.12% for background，42.11% for evidence，39.85% for recommendations，17.11% for review and quality assurance，18.42% for funding and conflict of interest statement and management，47.37% for other aspects. The average scores in AGREEⅡ and reporting qualities in RIGHT of evidence-based guidance documents were both higher than non-evidence-based guidance documents. The average scores in AGREEⅡ and reporting qualities in RIGHT of foreign guidance documents were higher than domestic guidance documents. The main recommendations relate to screening and diagnosis，assessment，management（non-pharmacologic and pharmacologic treatment） and surgical treatment. Conclusion The methodological quality and reporting quality of the published guidance documents for NAFLD still need to be improved，and there are still gaps between domestic guidance documents and international guidance documents. The development of TCM guidance documents should follow an evidence-based approach. Further reference should be made to international standards such as AGREE Ⅱ and RIGHT in the development and reporting of guidelines. Clinical screening awareness for high-risk population of NAFLD and a comprehensive system for early non-invasive diagnosis and assessment should be established. Multidimensional treatment plans for lifestyle，liver function and metabolic disorders should be provided for patients with NAFLD.

【Key words】 Non-alcoholic fatty liver disease；AGREEⅡ；RIGHT；Guidelines；Consensus；Methodological quality；Recommendation

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是除引起肝臟脂肪積累的繼發性病因（酒精和藥物等）以外，以超過5%的肝細胞出現脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征［1］。目前認為，NAFLD的發生與發展與糖脂相關代謝功能障礙的聯系密切。2020年發布的代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）的新定義聲明明確闡述了2型糖尿病和代謝功能障礙作為其診斷標準的重要組成部分，并建議MAFLD作為一種陽性診斷命名取代NAFLD（由于以MAFLD命名的指南性文件較少，且目前NAFLD和MAFLD疾病內涵大致相同，本文暫使用NAFLD命名）［2］。世界范圍內NAFLD的患病率約為25%［3］，中國的患病率為5%～24%［4］。至今為止，NAFLD已經取代病毒性肝炎，成為世界范圍最常見的慢性肝病［5］。且隨飲食習慣和生活方式的改變，亞太地區NAFLD患病率仍在不斷上升［6］。目前各個國家、協會發表了眾多NAFLD領域的臨床實踐指南和共識，但其方法學質量和報告質量參差不齊，且推薦意見較多，可能會對臨床工作者造成一定困擾，在一定程度上不利于NAFLD臨床診療活動的開展。

AGREEⅡ（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Ⅱ）是目前國際上公認且使用率最高的指南方法學質量工具，包括6個領域共計23個條目［7］。RIGHT（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare）是國際上通用的指南報告標準［8］。本研究采用AGREEⅡ和RIGHT工具，對現有的NAFLD臨床實踐指南和共識進行方法學和報告規范評價，為提高指南質量和報告規范提供參考，并選擇高質量的指南對推薦意見進行匯總、比較，為NAFLD的預防、診斷、治療、管理提供有價值的信息。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據知識服務平臺和維普網數據庫，并補充檢索WHO、國際指南協作網（GIN）、英國國家臨床優化研究所（NICE）、美國國立指南文庫（NGC）、蘇格蘭院際間協作網（SIGN）、醫脈通數據庫（Medlive）等數據庫，檢索時限為2012-01-01—2022-01-01。中文檢索詞包括：非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、單純性脂肪肝、代謝相關脂肪性肝病、指南、專家共識、專家意見、規范等。英文檢索詞包括：metabolic associated fatty liver disease、nonalcoholic fatty liver disease、MAFLD、NAFLD、guideline、consensus、expert consensus、clinical practice guideline、practice guideline、recommendation等。以PubMed為例，具體檢索策略為：1# “metabolic associated fatty liver disease”［Title/Abstract］ OR “nonalcoholic fatty liver disease”［Title/Abstract］ OR “MAFLD”［Title/Abstract］ OR “NAFLD”［Title/Abstract］，共檢索出9 425篇文獻；2# “guideline”［Title/Abstract］ OR “consensus”［Title/Abstract］ OR “expert consensus”［Title/Abstract］ OR “clinical practice guideline”［Title/Abstract］ OR “practice guideline”［Title/Abstract］ OR “clinical practice”［Title/Abstract］ OR “advice”［Title/Abstract］ OR “recommendation”［Title/Abstract］ OR “standard”［Title/Abstract］），共檢索出283 785篇文獻；1# AND 2#，共檢索出851篇文獻。

1.2 納入標準 （1）國內外公開發表的臨床實踐指南/共識/規范等（以下均稱為“指南性文件”）；（2）研究對象為NAFLD患者；（3）如果兩部或多部指南為更新關系，則納入最新版本的指南；（4）語言類別限定為中文或英文。

1.3 排除標準 （1）指南摘要、節選、解讀或翻譯版本；（2）指南制定計劃書、草案、試行版、發布公告、會議紀要；（3）非中文或英文指南。

1.4 文獻篩選和資料提取 根據制定的檢索策略和納入、排除標準，將檢索的文獻題錄導入NoteExpress軟件進行查重管理。已查重的文獻由2名肝病領域研究人員嚴格按照納入和排除標準，獨立閱讀、篩選文獻和提取資料，并進行交叉核對。如出現分歧，則咨詢第三位專家協助判斷。如有資料缺乏，盡可能與通信作者聯系進行補充。基于AGREEⅡ和RIGHT評價工具的條目內容設計資料提取表，提取的基本信息主要包括：指南名稱、通信作者、發表/更新的時間、制定的國家/協會、是否通過循證方法制定、證據質量等級評價方法、資金支持和利益沖突等。

1.5 方法學和報告質量評價 由2名評價員采用AGREEⅡ和RIGHT評價工具對納入的文獻分別進行方法學和報告質量評價。2名評價員在評價前均已接受專業培訓，確保對每個條目的評價標準相同。AGREEⅡ評價工具分為6個領域共23個條目，每個條目最低評分為1分，最高評分為7分。納入指南性文件各領域標準化得分（百分比）計算公式為：各領域標準化得分=（實際得分-最低可能得分）/（最高可能得分-最低可能得分）。計算2名評價員評價各領域得分的總和，并計算實際總得分/總最高可能得分×100%（結果保留兩位小數）。根據每部指南性文件6個評價領域的得分均值分為3個等級：A級（6個領域得分均≥60%），為“臨床推薦使用”；B級（有領域得分lt;60%，得分≥30%的領域不少于3個），為“修改后推薦”；C級（3個或以上領域的得分lt;30%），為“不推薦”［9］。

RIGHT評價工具分為7個領域共22個條目，每個條目的評價分為“完全報告（Y）”“部分報告（P）”“未報告（N）”和“不適用（I）”4類。“完全報告（Y）”指相關信息在文獻中均完整表述；“部分報告（P）”指相關信息只有部分內容在文獻中表述；“未報告（N）”指相關信息完全未在文獻中表述；“不適用（I）”指文獻不適用于該條目的評價要求。為評價各指南性文件的報告質量，對“完全報告（Y）”賦值2分，對“部分報告（P）”賦值1分，對“未報告（N）”和“不適用（I）”賦值0分，并計算實際總得分/總最高可能得分×100%（結果保留兩位小數）。

1.6 質量控制 在開始正式評價前，隨機抽取3篇指南性文件進行預評價。使用組內相關系數（intraclass correlation，ICC）對AGREEⅡ的評價結果進行可信度檢驗。采用SPSS 23.0軟件計算ICC，當ICC≤0.75時，對評價員重新進行培訓，當評價員ICCgt;0.75時，開始正式評價。RIGHT條目評價結果如遇分歧，則咨詢第三位專家進行判定。

1.7 主要推薦意見匯總 對評級在B級及以上的NAFLD指南性文件中的主要推薦意見進行匯總。按照篩選與診斷、評估、管理（非藥物治療和藥物治療）和手術治療，整理匯總主要推薦意見。按照GRADE標準（掃描正文首頁二維碼查看附表1），提取循證指南性文件中的推薦意見強度和證據等級。若指南性文件采用其他推薦意見強度和證據分級標準，由肝病專家根據內容依照GRADE標準進行判斷。若指南性文件內容涉及但未提出明確推薦意見強度和證據等級劃分，由研究團隊專家依據GRADE標準進行劃分，并記錄原始文獻中相關內容。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出2 026篇文獻，其中中文文獻1 168篇，英文文獻858篇。將題錄導入NoteExpress 3.5軟件，查重后剩余1 817篇。閱讀標題、摘要和關鍵詞后排除文獻1 780篇，閱讀全文后排除文獻18篇，最終納入19篇文獻［10-28］。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 共納入19篇NAFLD的相關文獻，其中指南12篇［10，13，16-20，23-24，26-28］、共識7篇［11-12，14-15，21-22，25］；中文6篇［10-15］、英文13篇［16-28］；使用循證方法制訂10篇［10，15-19，23，25-26，28］。

納入指南性文件的基本特征見附表2（掃描正文首頁二維碼查看）。

2.3 方法學質量評價 隨機抽取3篇指南性文件，2名評價員AGREEⅡ評價結果的ICC值均在0.8以上，一致性良好。19部指南AGREEⅡ中6個領域的平均標準化百分比分別為：范圍與目的42.84%、參與人員31.43%、制訂嚴謹性31.25%、表達清晰性60.67%、應用性32.68%、編輯獨立性37.50%、實際總得分/最高總得分46.36%。其中A級指南性文件0部，B級指南性文件12部［10，15-19，22-26，28］，C級指南性文件7部［11-14，20-21，27］。方法學質量評價得分情況見附表3（掃描正文首頁二維碼查看）。

在范圍與目的領域，僅3部指南性文件［15-16，26］對預期獲益進行了描述，所有指南性文件缺少對照措施的描述，所有指南性文件未完整描述目標人群的基本特征、疾病狀況以及需要排除的人群。

在參與人員領域，所有指南性文件缺少對指南制訂成員的姓名、研究領域、單位、地址以及分工的完整描述，僅2部指南性文件［16-17］在制訂過程中收集了患者或公眾的偏好和價值觀。

在制訂嚴謹性領域，僅2部指南性文件［16-17］提供了較為完整的證據檢索方法和策略，僅1部指南性文件［15］較為清晰地對證據選擇的標準進行了說明。5部指南性文件［16-18，24，28］在發布前經過了外部專家評審，但并未提供審核者的相關信息。7部指南性文件［10，14，16，18-19，24，26］明確了在未來將進行更新，但均未完整描述更新的方法、周期和時間。

在表達清晰性領域，5部指南性文件［11-14，22］的推薦意見未突出顯示，對查找造成了困難。

在應用性領域，近半數指南性文件［11-14，20-22，27-28］未提及應用過程中的促進和阻礙因素。絕大部分指南性文件未提供較為完善的應用推薦建議或工具。近半數指南性文件［14，18，20，22-24，27-28］未考慮應用時潛在的資源投入。1部指南性文件［26］未提供任何推薦意見的監測標準。

在編輯獨立性領域，6部指南性文件［17，19，22-23，25-26］較為明確地說明贊助單位的觀點未影響推薦意見。6部指南性文件［10-14，20］未記載開發小組的利益沖突。

2.4 報告質量評價 根據RIGHT工具的評價結果，納入的NAFLD指南性文件的整體報告質量相對較低。總報告率gt;80%的指南性文件僅1部［16］，為85.71%。指南的報告質量普遍優于共識。中醫類指南性文件的報告質量普遍偏低，總報告率均lt;40%。19部指南性文件的平均總報告率為46.47%。領域一至領域七的平均報告率分別為：59.65%（基本信息）、66.12%（背景）、42.11%（證據）、39.85%（推薦意見）、17.11%（評審和質量保證）、18.42%（資金資助與利益沖突聲明和管理）、47.37%（其他方面）。領域一（基本信息）和領域二（背景）的報告質量較高，而領域五（評審和質量保證）和領域六（資金資助與利益沖突聲明和管理）的報告質量較低。在領域五中，15部指南性文件［10-15，19-23，25-28］的報告率均為0。報告質量評分具體見附表4（掃描正文首頁二維碼查看）。

2.5 高質量指南推薦意見匯總比較 對12部B級指南性文件［10，15-19，22-26，28］的主要推薦意見進行匯總，并依據GRADE標準（附圖1，掃描正文首頁二維碼查看），對使用循證方法制訂的10部B級指南性文件［10，15-19，23，25-26，28］的推薦意見進行強度和證據級別匯總。B級指南性文件的主要推薦意見匯總見附表5（掃描正文首頁二維碼查看）。依據GRADE標準的主要推薦意見強度和證據分級見附表6（掃描正文首頁二維碼查看）。

推薦意見內容涉及篩查與診斷、評估、管理（非藥物治療和藥物治療）和手術治療。篩查與診斷的推薦意見以高危人群特征、推薦使用的診斷工具、替代診斷工具和鑒別診斷工具為主。篩查相關推薦意見主要包括血液肝酶水平〔天冬氨酸氨基轉移酶（ALT）、丙氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）等〕、超重/肥胖、2型糖尿病（T2DM）和代謝綜合征。診斷相關推薦意見主要包括腹部B超、肝組織活檢和基因檢測。評估相關推薦意見主要包括血清標志物、腹部B超、CT、磁共振成像（MRI）/磁共振波譜成像（MRS）和振動控制瞬時彈性成像（VCTE）。在篩查方面，將超重/肥胖、T2DM和代謝綜合征患者作為NAFLD篩查對象的推薦意見較為統一，以強推薦為主。但1部指南性文件［28］不推薦在低級醫療機構對肥胖和糖尿病患者篩查NAFLD，理由是缺乏明確的NAFLD治療方案和與篩查相關的長期有益證據。

非藥物治療的推薦意見以低熱量飲食和運動為主。2部指南性文件［10，19］提出適度飲用咖啡可能有益于NAFLD患者，且均為強推薦。6部指南性文件［10，15-17，19，28］提出應嚴格限制NAFLD患者飲酒量，且以強推薦等級為主。由于目前尚無獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的治療NAFLD的藥物［29］，藥物治療的推薦意見較多且存在一定差異，總體以改善肝功能和代謝障礙為主要目標，主要包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、二甲雙胍、吡格列酮、他汀類、ω-3脂肪酸、胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP1-RA）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑和熊去氧膽酸（UDCA）。對維生素E、ω-3脂肪酸、吡格列酮和UDCA的推薦與否存在分歧：8部指南性文件［10，16-19，23，25，28］推薦維生素E的使用，1部指南性文件［14］不推薦維生素E的使用；4部指南性文件［10，18，23，28］推薦ω-3脂肪酸的使用，1部指南性文件［16］不推薦ω-3脂肪酸的使用；8部指南性文件［10，16-19，23，25-26］推薦吡格列酮的使用，1部指南性文件［28］不推薦吡格列酮的使用；1部指南性文件［23］推薦UDCA的使用，2部指南性文件［17，28］不推薦UDCA的使用，且有關ω-3脂肪酸和UDCA推薦意見的證據等級均較低。手術治療的推薦意見以非藥物和藥物療法控制不佳的肥胖患者的減肥（代謝手術）和發生肝硬化、肝硬化失代償以及肝細胞癌（HCC）后的肝移植術為主，推薦強度均以強推薦為主。

3 討論

3.1 NAFLD指南性文件的基本情況 NAFLD是引發肝功能異常較常見的慢性肝病之一，包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及引發的相關肝硬化和HCC［30］。隨“MAFLD”名稱的提出［2］，代謝相關因素在引發肝脂肪變性中的作用愈發引起重視。納入的19部指南性文件中，以NAFLD命名的指南性文件有16部［10-18，20-24，27-28］，以MAFLD命名的指南性文件有3部［19，25-26］。以MAFLD命名的3部指南性文件分別發表于2020年［26］、2021年［19］和2022年［25］，表明MAFLD的命名已較多應用于最新指南性文件的制訂，且3部指南性文件均重點關注了代謝相關因素對脂肪肝發病的影響。根據制訂方法的差異，納入的19篇文獻中指南12篇［10，13，16-20，23-24，26-28］、共識7篇［11-12，14-15，21-22，25］，其中循證方法制訂的指南性文件10篇［10，16-19，23，26，28］。其中1部指南性文件［15］為T2DM合并NAFLD的患者提供了篩查和診療建議。在治療建議上，有3部指南性文件［12-14］提供了中醫相關的治療意見，但均未提供療效支撐證據，提示尚欠缺中醫藥治療NAFLD證據，未來應組織高質量的中醫藥臨床試驗，為中醫指南性文件的制訂提供證據基礎。

3.2 NAFLD指南性文件的方法學分析 納入的19篇指南性文件包括中文6篇［10-15］、英文13篇［16-28］。納入的6篇中文指南性文件中B級2篇［10，15］、C級4篇［11-14］；

納入的13篇英文指南性文件中B級10篇［16-19，22-26，28］、C級3篇［20-21，27］。與國際指南性文件相比，國內指南性文件的方法學質量偏低，其中中醫指南性文件的方法學質量明顯不足，評級均為C級，推薦水平較低，且未遵循循證方法。AGREEⅡ工具評價結果顯示，基于循證方法制訂的10篇指南性文件［10，16-19，23，26，28］在總分、范圍與目的、制訂嚴謹性和編輯獨立性方面的標準化得分均明顯高于非循證指南性文件，由此可見，遵循循證方法能夠明顯提升指南性文件的質量［31］。在參與人員、制訂嚴謹性、應用性和編輯獨立性領域，納入指南性文件的平均標準化得分均不足40%，主要由于參與人員信息不全，檢索方法及證據納入與排除標準未描述或描述不全，有關推薦意見應用的影響因素、配套工具及相關資源使用描述不全以及未說明贊助和利益沖突內容。指南性文件的配套文件或建議能夠推進其在臨床的應用，提供完整且可供指南使用人員參考的配套工具對其傳播和應用具有十分重要的意義。此外，6篇國內指南性文件中，5篇［10-14］在編輯獨立性領域的標準化得分均為0，提示國內指南性文件在制訂過程中，應注意收集并公布贊助和利益沖突信息。目前NAFLD指南性文件方法學的總體質量仍偏低，建議未來在NAFLD指南性文件的制訂過程中，采用循證的方法，嚴格參考AGREEⅡ標準，重點完善文件中參與人員信息的完整性、所采用方法學描述的完整性和資金贊助以及利益沖突信息的完整性，并提供可供實施的配套工具。

3.3 NAFLD指南性文件的報告質量分析 RIGHT工具評價結果顯示，納入的19篇指南性文件的報告質量均較低，最終得分超過80%的指南性文件僅1篇［15］，超過60%的僅2篇［16-17］。指南的報告質量明顯優于共識。在各領域評價中，領域一（基本信息）和領域二（背景）的得分較高，領域五（評審和質量保證）和領域六（資金資助與利益沖突聲明和管理）的得分偏低，主要由于大多指南性文件均未報告是否經外部專家獨立評審和質量評價，對資金來源和參與制訂人員的利益沖突報告不全。所有指南性文件未報告資金的使用過程。指南性文件的方法學質量直接影響報告內容，而文件的報告質量又會直接影響評價人員對指南性文件方法學質量的評價。因此，在指南性文件的制訂過程中，不僅要提高方法學質量，還應以RIGHT標準為指導，對指南性文件制訂人員提供規范報告培訓，增強規范報告意識，根據RIGHT工具內容執行相應的報告要求，根據RIGHT條目進行結構化匯報。

3.4 NAFLD指南性文件的推薦意見分析 NAFLD指南性文件的推薦意見主要涉及篩查與診斷、肝脂肪與纖維化程度的評估、管理（非藥物治療和藥物治療）以及手術治療。肝酶反復異常的患者應進行NAFLD篩查，但肝酶異常不被推薦作為NAFLD診斷的組成部分。NAFLD已成為世界范圍內常見的慢性肝病之一［5］，隨“多重打擊”學說的推廣［29］，超重/肥胖、T2DM以及代謝綜合征等人群已成為需進行NAFLD篩查的重點對象。基因檢測可能有助于評估NAFLD、脂肪性肝炎、肝硬化和HCC的遺傳易感性。腹部B型超聲是目前NAFLD推薦的影像學診斷方法，超聲、CT、MRI、MRS、VCTE均可用于評估肝臟的脂肪變性程度，血清纖維化標志物、肝纖維化指數（FIB-4）和纖維化評分可用于評估肝纖維化和硬化程度，胰島素抵抗指數（HOMA-IR）可用于評估正常人群的胰島素抵抗。由于血漿ALT水平和AST/ALT比值在評估是否存在脂肪性肝炎中的作用尚且存疑［32-33］，脂肪性肝炎的診斷嚴格依賴肝組織活檢。由于NAFLD為排除性診斷［2］，其確診仍需排除酒精性肝病、自身免疫性肝病等導致肝臟脂肪變性的疾病，但在以MAFLD命名的指南性文件［19，25-26］中，其診斷標準已經更改為非排除性的陽性診斷標準：存在影像學、血液生物標志物或組織學的肝臟脂肪變性證據，且存在超重/肥胖，患有T2DM或存在至少2種代謝風險。雖然目前兩種命名所對應的疾病內涵大致相同，但作為納入性診斷，MAFLD允許雙重甚至多重病因導致肝脂肪變性疾病的存在，無疑更適合在臨床實踐中的應用。而NAFLD嚴格排除了其他肝病因素，更加適用于具有嚴格納入、排除標準的臨床試驗。診斷標準的變化對未來的臨床實踐和研究可能會造成影響。根據納入的B級指南性文件的推薦意見，形成MAFLD臨床實踐診療流

程圖。

非藥物治療意見主要圍繞飲食和運動。超重/肥胖患者應限制熱量攝入，雖在嚴格執行上存在困難，但具有良好的臨床療效［34］。推薦以地中海飲食為代表的低碳水化合物和低果糖飲食方案，并建議嚴格戒酒。生酮飲食在調節肝臟炎癥和纖維化方面具有良好的作用［35］，與低熱量飲食相結合能夠快速降低肝臟的脂肪堆積［36］，在未來NAFLD的治療中具有一定潛力。推薦有氧運動或阻力運動，建議應至少達到7%～10%的體質量減輕。2部指南性文件［10，19］建議NAFLD患者適度飲用咖啡，可能與以咖啡因為代表的主要咖啡成分能夠降低肝脂肪量和硬度、改善代謝有關［37］。

目前暫無FDA批準的能夠明確減緩、停止、逆轉NAFLD和NASH的藥物。指南性文件推薦的藥物療法大多為治療相關代謝障礙的方案。維生素E、二甲雙胍、吡格列酮和他汀類是推薦較多的治療藥物。維生素E 800 U/d和吡格列酮30～45 mg/d是可供參考的脂肪性肝炎用藥劑量。二甲雙胍推薦用于單純胰島素抵抗或合并T2DM的治療。GLP1-RA通過減少飽腹感，降低食物攝入而改善肥胖狀態和降低血糖［38］，提示調控食欲可能是NAFLD治療的機制之一。ACEI/ARB類藥物是合并高血壓首選的一線降壓藥物。他汀類藥物推薦用于合并血脂異常的治療，ω-3脂肪酸可能用于合并高三酰甘油血癥的治療。目前PCSK9抑制劑［39］和利拉魯肽［40］已被證實能夠顯著降低血清低密度脂蛋白膽固醇水平，降低NAFLD患者心血管事件的發生率，可能應用于血脂異常NAFLD患者的治療。其中維生素E、ω-3脂肪酸、吡格列酮和UDCA的推薦意見存在分歧。維生素E、ω-3脂肪酸和吡格列酮的反對意見均由于缺乏在對應指南性文件研究患者群體中的療效證據［15-16，28］。UDCA的反對意見是由于其對NASH及NAFLD/NASH相關肝纖維化的治療無效［17］和缺乏療效證據［28］。中醫指南性文件提供了可用的中藥處方，但在其他指南性文件中未見中藥藥物推薦方案。管理無效的肥胖NAFLD患者或合并NASH的肥胖患者，推薦進行減重（代謝）手術（無肝硬化失代償），但必須嚴格評估患者肝硬化和失代償風險，且關于進行減重（代謝）手術的患者BMI閾值方面的意見并不統一。NASH肝硬化、失代償和HCC患者可進行肝移植術評估。

在證據方面，少數較高質量的循證指南性文件能夠提供較為完整的推薦意見的支持證據，但大部分指南性文件的證據資料展示不完整。藥物治療方面的推薦意見證據強度普遍低于其他方面，可能由于目前暫無具有明確證據能夠改善NAFLD的肝臟脂肪變性的單種藥物，這也從一定程度上證明NAFLD并非單純由于肝臟脂質沉積、胰島素抵抗和氧化應激造成的“雙重打擊”［41］，而是與遺傳以及多種途徑介導的代謝障礙造成的“多重打擊”［2］相關。這也從一定程度上解釋了單純以肝臟病變為中心的治療方案常效果不佳，提示NAFLD的新藥研發需要從多靶點、多通路入手，從多種途徑改善NAFLD相關的代謝障礙。

4 總結

NAFLD相關指南性文件的方法學質量和報告質量仍需提升：方法學應重點關注參與人員、制訂嚴謹性、應用性和編輯獨立性；報告規范應重點關注評審和質量保證，資金資助與利益沖突聲明和管理；指南性文件制訂過程應遵循AGREEⅡ量表的要求，報告應根據RIGHT量表的要求進行結構化報告。國內指南性文件應提升制訂過程中的方法學質量，中醫指南性文件的制訂應采用循證方法，加強中醫指南性文件制訂的方法學研究。

本研究對較高質量NAFLD指南性文件的主要推薦意見進行總結，對臨床實踐有一定的指導作用。臨床工作者應向NAFLD患者提供包括但不限于飲食和運動的生活建議，并根據存在的代謝障礙或肝臟功能異常或炎癥表現選擇指南性文件推薦的藥物。

本研究仍存在一定的局限性。納入的文獻語言限制為中文或英文，基于期刊發表的文獻篇幅囿于版面限制，從一定程度上導致本研究收錄的文獻數量和信息受限。AGREEⅡ和RIGHT是國際公認的指南方法學和報告質量評價工具，但存在評價范圍重合、內容覆蓋不足、工作量大、較為依賴指南內容的完整報告、對非循證方法制訂的指南性文件評價效力差等問題。未來研究可擴大檢索的語言范圍，探索更適合的指南性文件方法學和報告質量評價工具，從而更為全面、綜合的評估指南性文件的質量。

作者貢獻：張卓然負責提出研究選題方向和撰寫文章初稿；于長禾負責研究方法的設計；安易、何新負責文獻的檢索和資料提取；鄧金燕、李悅負責數據統計；韓登、皮珊珊負責圖表的制作；賀俊芝、陳玥負責數據和圖表的核對；葉永安、杜宏波、郭一負責文章的修改和審校；杜宏波對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-11-03；修回日期：2023-01-30）

（本文編輯：賈萌萌）