白癜風免疫機制及中醫(yī)藥干預的研究進展*

張 晨,龍劍文△

(湖北中醫(yī)藥大學,湖北 武漢 430061)

白癜風是一種后天獲得性色素脫失性疾病,目前為止,白癜風的全球發(fā)病率達到了0.5%～2%[1]。由于常常發(fā)生在暴露部位,這種疾病對患者的心理健康產生了嚴重危害。現(xiàn)代醫(yī)學對白癜風的發(fā)病機制認識尚不清楚,但可能與自身免疫、氧化應激、黑色素細胞自毀、神經化學因子、遺傳與環(huán)境等有關[2-3]。中醫(yī)對白癜風的認識有數(shù)千年歷史,屬于中醫(yī)“白駁風”、“白癜”、“斑駁”等范疇,中醫(yī)藥治療白癜風有明顯療效,但作用機制不太明確。本文對白癜風發(fā)病的免疫機制及中醫(yī)藥通過調節(jié)患者免疫功能防治白癜風的研究進展進行了綜述,以期為白癜風的治療提供新思路。

1 白癜風的免疫發(fā)病機制

1.1 細胞免疫 白癜風皮損的組織學研究表明,T淋巴細胞在黑素細胞特異性損傷中占重要地位,研究也證實針對黑素細胞的細胞毒性T細胞主要是CD8+T細胞,其可以引起黑素細胞損傷和破壞[4]。白癜風患者皮損中,可以發(fā)現(xiàn)CD8+/CD4+T細胞比值升高且存在大量的IFN-γ和TNF-α等炎性介質,而正常皮膚來源的T細胞中未發(fā)現(xiàn)這種模式[5]。目前已知原始CD4+T細胞發(fā)育為4種類型,即Th1細胞(輔助T細胞1)、Th2細胞、Th17細胞和Tregs細胞(調節(jié)性T細胞)[6-7]。其中Treg細胞與Th17細胞的動態(tài)平衡是維持正常機體免疫功能的重要因素[8]。Treg細胞是初始T細胞在TGF-β(血清轉化生長因子-β)作用下表達標志性Foxp3(叉頭框蛋白P3)蛋白分化而來,其細胞表型為CD4+CD25+Foxp3+,其分泌的IL-10、TGF-β以及IL-2等抑制性細胞因子在抑制炎癥反應和效應T細胞免疫應答中發(fā)揮重要作用[9-10]。而Th17細胞是一種介導炎癥反應和自身免疫的細胞,主要分泌IL-17、IL-21、IL-6和TNF-α(腫瘤壞死因子)等炎性細胞因子[11],研究表明,Th17/Treg比值增大,炎癥抑制能力減弱,促進白癜風的發(fā)生[12]。

1.2 體液免疫 在白癜風患者的血清中發(fā)現(xiàn)了針對不同黑素細胞特異性抗原的循環(huán)自身抗體,它們大多屬于IgG類[13]。這些抗體主要針對TRY(酪氨酸酶)、TRP-1(酪氨酸酶相關蛋白1)、TRP-2(酪氨酸酶相關蛋白2)、MCHR-1(人黑色素濃縮激素受體-1)、MART1(黑素瘤相關抗原1)、TH(酪氨酸酶羥化酶)、前黑素小體蛋白17、黑色素細胞轉錄因子SOX10等,這些自身抗體與抗原蛋白發(fā)生結合時,會產生相應的細胞毒作用,誘導黑素細胞凋亡導致白癜風的發(fā)生[14-15]。同時,在白癜風皮損的基底膜帶可以觀察到少量的IgG和C3沉積,它們通過活化補體和抗體依賴性細胞介導細胞毒作用引起黑素細胞損傷[16]。此外,某些白癜風患者血清中抗黑素細胞IgG抗體能刺激黑素細胞HLA(人類白細胞抗原)-DR和ICAM-1(細胞間黏附分子1)的表達以及IL-8(白細胞介素8)的分泌,這些變化可增強黑素細胞的抗原提呈活性,增強抗原特異性免疫效應細胞的攻擊,從而導致黑色素細胞損傷[17]。

1.3 細胞因子 CD8+T細胞產生的細胞因子IFN-γ在白癜風發(fā)病機制中扮演著重要角色,其可以通過反饋通路促進自身反應性CD8+T細胞募集到皮膚中,直接造成黑素細胞的損傷[18]。其途徑為IFN-γ作用于角質形成細胞的干擾素受體,激活下游的JAK-STAT信號通路,誘導角質形成細胞分泌趨化因子CXCL9和CXCL10,兩者能與CD8+T細胞表面的CXCR3(趨化因子受體3)結合,趨化更多的CD8+T細胞聚集于皮損處[19-20],活化的CXCR3+CD8+T細胞一方面促進黑素細胞凋亡,另一方面又可產生更多的IFN-γ[21]。同時,IFN-γ還可通過增加T細胞表面的ICAM-1(細胞間黏附分子1)的表達來增強T細胞向皮膚的歸巢,進而加快白癜風的發(fā)生[22]。研究表明白癜風患者血清中IL-17、IL-23水平均升高[23]。IL-17可以使巨噬細胞向病灶皮損處聚集并被激活,激活后的巨噬細胞釋放IL-6、IL-23、TNF-α等炎性因子,加劇炎癥反應[24]。而IL-23是加快T細胞向Th17細胞分化的重要因子,這會使得Th17/Treg比值進一步升高,而Th17細胞占比升高又會產生更多的IL-17,引起黑素細胞的進一步破壞,因此,IL-17、IL-23在白癜風疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[25]。

2 白癜風的中醫(yī)病機

《諸病源候論·癭瘤等病諸候·白癜候》曰:“白癜者……此亦是風邪搏于皮膚,血氣不和所生也”。說明風邪搏結肌膚導致氣血不和引起白癜風的發(fā)生。清代王清任《醫(yī)林改錯》:“白癜風是血瘀于皮里,服三五劑可不散漫,服三十劑可痊愈”。表明情志損傷、氣滯血瘀是白癜風的重要原因。《外科正宗》云:“紫、白癜風乃一體兩種,紫因血滯,白因氣滯,總有熱體風濕所致,凝滯毛孔、氣血不行所致。說明白癜風與風濕浸淫有關。總之,白癜風初起多為風濕侵擾,氣血失和,日久常有經絡瘀阻、肝腎不足,于是確立了以祛風除濕、理氣活血、補益肝腎為主的治則,為白癜風的中醫(yī)藥治療奠定了理論基礎[26]。

3 白癜風的中醫(yī)藥治療

3.1 調節(jié)細胞免疫 胡彩霞[27]用補骨脂湯:炒補骨脂、附子、人參、肉蓯蓉、五味子治療白癜風后發(fā)現(xiàn)好轉患者血液中CD4+/CD8+T細胞比值較前顯著升高,說明補骨脂湯可以通過改善患者的細胞免疫功能來治療白癜風。郭瀲[28]用白駁湯(生甘草、烏梅、浮萍、川芎、當歸、防風、刺蒺藜、白芍、黑芝麻、旱蓮草、女貞子、菟絲子、補骨脂、何首烏、白術、黨參、黃芪、丹參)聯(lián)合窄譜中波紫外線治療白癜風發(fā)現(xiàn)好轉患者的外周血CD4+/CD8+T比值及Treg細胞占比均較治療前顯著升高。朱麗麗[29]觀察補腎驅白湯(生熟地、生黃芪、山茱萸、黃精、黑芝麻、制首烏、刺蒺藜、白芷、補骨脂、女貞子、旱蓮草、柴胡、香附、赤芍、丹皮)聯(lián)合308nm準分子激光治療穩(wěn)定期白癜風,治療后好轉患者外周血Th17細胞比例、血漿中IL-17和IL-23水平較對照組均顯著下調。張磊[30]用茴風活血湯聯(lián)合火針治療白癜風發(fā)現(xiàn)治療后患者Th17細胞占CD4+T細胞百分比、Th17/Treg比值及IL-17、TNF-α、IFN-γ水平,較對照組均顯著降低,說明該治療作用可能與調節(jié)機體Th17/Treg免疫平衡狀態(tài),抑制炎癥反應相關。趙蓮英[31]觀察在他克莫司軟膏治療的基礎上配合中藥熱敷(組方包括補骨脂、雞血藤、白芷、血竭等)治療白癜風,發(fā)現(xiàn)好轉患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞占CD4+T細胞的比例顯著升高,說明其機制可能通過調控Treg細胞的比例改善患者細胞免疫功能。

3.2 調節(jié)體液免疫 王上游[32]發(fā)現(xiàn)桃紅消白湯(桃仁、紅花、川芎、赤芍、丹參、白芷、旱蓮草、炒蒺藜、黃芪、補骨脂、香附、菟絲子、鱉甲、茶樹根、金盞銀盤、藥王茶)可以降低白癜風患者血清IgG和IgM的含量,并提高補體C3的含量,改善患者的體液免疫功能。胡文韜[33]采用補腎Ⅰ號方(補骨脂、骨碎補、當歸、川芎、黑芝麻、制何首烏、桑葉、菟絲子、知母、墨旱蓮、女貞子、紫草)治療白癜風,發(fā)現(xiàn)治療后好轉患者血清中TYR-IgM、TYR-IgG抗體滴度水平顯著降低。田連迎[34]在窄譜中波紫外線照射治療基礎上聯(lián)用火針療法,發(fā)現(xiàn)治療后白癜風患者血清中IgG、IgA、IgM水平均較治療前明顯降低。陳用軍[35]觀察增色丸聯(lián)合火針治療白癜風后,發(fā)現(xiàn)治療后患者血清中補體C3、C4含量增高,提示中醫(yī)藥可以通過調節(jié)人體體液免疫功能,促進黑色素的生成。

3.3 調節(jié)細胞因子的表達 徐漫遠[36]采用補腎活血方(沙苑子、刺蒺藜、女貞子、墨旱蓮、玉竹、補骨脂、白芷、獨活、桑寄生、菟絲子、白芍、赤芍、紅花、凌霄花、熟地黃、功勞葉、百合、炙甘草)聯(lián)合復方甘草酸苷片治療白癜風,發(fā)現(xiàn)好轉患者血清中CXCL10水平明顯下降,說明其可能通過調節(jié)CXCL10的表達來發(fā)揮治療作用。章緯[37]用補烏煎劑(補骨脂、烏梅、菟絲子、女貞子、旱蓮草、刺蒺藜、郁金、香附、丹參、桃仁、自然銅)聯(lián)合308準分子光治療進展期白癜風,發(fā)現(xiàn)治療后好轉患者血液中CXCL10水平和CXCR3+CD8+T細胞比例都顯著降低,推測該治療可能與阻斷CXCL10/CXCR3軸進而抑制CD8+T細胞對黑素細胞的破壞有關。林茂[38]采用毫火針聯(lián)合補腎活血方治療進展期白癜風時療效顯著,其療效可能與降低患者血清中s ICAM-1、IFN-γ等細胞因子的水平有關。陳寶清[39]觀察火針點刺治療白癜風,治療后發(fā)現(xiàn)好轉患者外周血中IFN-γ、IL-17、IL-23水平顯著降低。喻國華[40]用熱敏灸(合谷、曲池、陽陵泉、足三里、血海等穴位)治療局限性白癜風,治療后發(fā)現(xiàn)可顯著提高好轉患者血清IL-2水平,降低IL-6、TNF-α水平。張為[41]用白駁酊聯(lián)合308nm準分子激光治療白癜風,發(fā)現(xiàn)其可下調患者血清中TNF-α、CXCL10及IFN-γ水平,抑制局部炎癥反應,促進表皮黑色素細胞的增殖與遷移,改善白癜風患者臨床癥狀。王文鶴[42]觀察毫火針聯(lián)合中藥治療白癜風后也發(fā)現(xiàn)好轉患者血清CXCL9、ICAM-1水平均較治療前顯著降低。以上研究均證實中醫(yī)藥治療可以通過改善白癜風患者血清中相關細胞因子水平來促進黑色素的生成。

4 小結

中醫(yī)藥對白癜風的認識已有數(shù)千年歷史,積累了豐富的臨床實踐經驗,但是其用藥以臨床經驗為主,對具體作用機制研究相對較少,這對中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣造成了一定的影響,該文將白癜風的免疫學機制和臨床療效較好的中醫(yī)經驗方和外治法進行了綜述,希望以此進一步闡明中醫(yī)藥治療白癜風的作用機制,為今后中醫(yī)藥防治白癜風提供新的思路。