國內(nèi)外抗菌藥物復方制劑上市品種、相關(guān)目錄收載的對比分析與思考

洪峻 鄭波 趙志剛

摘要：為探究抗菌藥物復方制劑在我國的上市情況以及可及性。本研究對中國、美國、日本和歐盟地區(qū)抗菌藥物復方制劑的上市品種、數(shù)量進行了統(tǒng)計，并對《國家基本藥品目錄（2021版）》（NEML）、《WHO基本藥品目錄（第22版）》（EML）、《WHO兒童基本藥品目錄（第8版）》（EMLc）中抗菌藥物復方制劑的收錄情況進行了對比。結(jié)果表明：①我國抗菌藥物復方制劑的種類及數(shù)量位居前列，但其管理有待進一步規(guī)范化。②NEML同EML和EMLc相比重合藥物僅占3種，建議收載新型復方制劑，例如頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南/法硼巴坦，以完善用藥體系。在此基礎(chǔ)上，為提高我國抗菌藥物復方制劑的研究和規(guī)范管理，需進一步研究。

關(guān)鍵詞：抗菌藥物；復方制劑；上市藥物；基本藥物目錄；合理性；對比分析

中圖分類號：R979.9 ?文獻標志碼：A

Comparative analysis and reflection on listed varieties and related catalogues of antibacterial combination drugs at home and abroad

Hong Jun1，2， Zheng Bo3， and Zhao Zhigang1，2

（1 Department of Pharmacy， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100070; 2 College of Pharmacy， Capital Medical University， Beijing 100069; 3 Institute of Clinical Pharmacology， Peking University First Hospital， Beijing 100034）

Abstracts To explore the listing situation and accessibility of antibacterial compound preparations in China. In this study， the listed varieties and quantities of antibacterial compound preparations in China， the United States， Japan， ?and the European Union were counted. The inclusion of antibacterial compound preparations in National Essential Medicines List （2021 edition） （NEML）， WHO Essential Medicines List （22nd edition） （EML）， and WHO Essential Medicines List for Children （8th edition） （EMLc） was compared. The results showed that： ① The types and quantities of antibacterial compound preparations were among the highest in China， but the management needed to be further standardized. ② NEML only has three overlapping drugs compared with EML and EMLc. It is suggested to include new compound preparations， such as ceftazidime/avibactam and meropenem/farborbactam， in order to improve the medication system. On this basis， in order to improve the research and regulation of antibacterial compound preparations， further research was needed.

Key words Antibacterial agents; Combination drugs; Listed drugs; National essential medicines list; Rationality; Comparative analysis

細菌耐藥的問題已成為世界公共衛(wèi)生事件之一。據(jù)報道，2019年有127萬人因抗生素耐藥直接死亡，495萬人的死亡與抗生素耐藥性相關(guān)[1]。為積極處理細菌耐藥問題，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2016年建立了全球抗生素研究與研發(fā)伙伴關(guān)系（Global Antibiotic Research and Development Partnership），并于2017年發(fā)布了第一份“重點病原體”耐藥清單，其中耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯腸桿菌科細菌（CRE）及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌被列為重中之重[2]。我國國家衛(wèi)生計生委等14部門聯(lián)合制定了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，計劃從國家層面實施綜合治理策略，對抗菌藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、應用等環(huán)節(jié)加強監(jiān)管，應對細菌耐藥帶來的風險。計劃實施至2021年間，我國共上市新型抗菌藥物7種。

詹思延等[3]對1.7億張門急診抗菌藥物處方的研究顯示，中國二、三級醫(yī)院門急診抗菌藥物處方率為10.9%，其中廣譜抗菌藥物占所有抗菌藥物的80%左右。抗菌藥物復方制劑是實現(xiàn)擴大抗菌譜的方式之一。自1976年，第一個β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸被發(fā)現(xiàn)以來，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作為重要的抗菌藥物復方制劑（后稱復方制劑）進入了抗菌藥物舞臺，發(fā)揮了抗擊細菌感染的作用。本文旨在對國內(nèi)外的抗菌藥物復方制劑上市產(chǎn)品進行梳理和對比分析，以期為新型抗菌藥物的研發(fā)及臨床合理選用抗菌藥物提供參考。

1 復方制劑概況

1.1 復方制劑歷史

20世紀初期，市場上第一次出現(xiàn)“復方制劑”的概念。20世紀中葉，隨著廣譜抗菌藥物需求量的增加，認為兩種抗菌藥物的組合可以有效地擴大抗菌譜[4]，并得到了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的認可，從而掀起了一股復方抗菌藥物熱潮[5]。這種缺乏理論依據(jù)的復方制劑藥物最終沒能成為主流，并有部分復方制劑藥物因出現(xiàn)藥物不良事件而退市。

1971年，F(xiàn)DA制定了更嚴格的準入機制，要求“復方制劑必須證明其療效優(yōu)于同時使用組方成分制成的單方制劑”。3年后，復方磺胺甲惡唑作為第一個符合上述要求的藥物上市，從此開啟了復方制劑的新章程。隨著長期的探索和發(fā)展，國際上對于復方制劑的相關(guān)概念和注冊管理辦法開始逐漸明確和完善。

1.2 復方制劑概念

目前，我國沒有法規(guī)對復方制劑的概念作出明確定義。參考WHO及日本定義，復方制劑（WHO： Fixed-dose combination finished pharmaceutical product，日：配合剤）通常指由兩種或兩種以上藥物組成的制劑[6-7]。FDA對于組合藥物（combination drugs）的定義為：①聯(lián)合包裝產(chǎn)品：兩種或多種單獨的藥物包裝在一起；②聯(lián)合用藥：使用兩種藥物治療同種疾病；③固定劑量組合（fixed dose combinations）：兩種或多種藥物組合在制劑中。此外應注意將復方制劑同F(xiàn)DA定義的組合產(chǎn)品（combination products）相區(qū)別，組合產(chǎn)品范圍更加寬泛，包括治療產(chǎn)品及診斷試劑，如：組合藥物、醫(yī)療設備、生物制劑[7]。

復方制劑不應是單純的多種藥物進行組合。復方制劑需體現(xiàn)復方組方的必要性并保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。與單藥相比，復方制劑使組方藥物產(chǎn)生協(xié)同作用、減少不良反應并減少服用藥品的數(shù)量以提高患者治療的依從性。

1.3 復方制劑分類標準

表1列出了人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）、WHO、FDA、歐洲藥品管理局（EMA）對于復方制劑的分類標準，日本目前對于復方制劑的分類沒有明確規(guī)定。我國原食品藥品監(jiān)督管理局于2007年制定的《藥品注冊管理辦法》中，將復方制劑分為了化學藥品、中藥天然藥品、生物制劑，但在2020最新版《藥品注冊管理辦法》中未予以體現(xiàn)。

2 中美日歐抗菌藥物復方制劑現(xiàn)狀對比分析

2.1 已上市抗菌藥物復方制劑

通過在國家藥品批準目錄[8]、FDA藥品批準目錄[9]、日本厚生省勞動局（PMDA）藥品批準目錄[10]、歐盟集中審批藥品目錄[11]、歐盟互認程序藥品目錄[12]、英國藥品和保健品監(jiān)管局（MHRA）藥品批準目錄[13]、德國聯(lián)邦和醫(yī)療器械管理局（BfArM）藥品批準目錄[14]、法國藥品和保健品安全署（ANSM）藥品批準目錄[15]，查詢抗菌復方制劑名稱或單方活性成分，得到的相關(guān)抗菌復方制劑品種及上市時間，如表2。表2中列出了各國抗菌藥物復方制劑首次獲批時間及生產(chǎn)該復方制劑的企業(yè)數(shù)。

2.2 國內(nèi)外抗菌藥物復方制劑上市品種對比分析

國家食品藥品監(jiān)督管理局于2006年頒布《β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑指導原則》（后稱《原則》），明確規(guī)定了對于首次將某抗菌藥物與某酶抑制劑組成的新組方品種、已上市復方品種基礎(chǔ)上增加新配比品種的評價標準，在一定程度上規(guī)范了我國復方制劑的研發(fā)。

根據(jù)表2中抗菌藥物復方制劑的組成類別（將雙抗菌藥物和其他類藥物歸為“其他”），統(tǒng)計各國家各種類藥物的數(shù)量如圖1。

中、美、日、歐上市的復方制劑種類分別為45、14、11和24種，我國復方制劑種類及配比明顯多于其他國家，是日本的4倍，多為已有復方制劑的不同配比、已上市β-內(nèi)酰胺藥物與β-內(nèi)酰胺抑制劑的組合、兩種抗菌藥物的組合。其中，在美國和日本上市的復方制劑中，收錄至EML的品種分別占35.7%（5種）、27.3%（3種），且除阿莫西林/克拉維酸以外的其他復方制劑只存在一種配比。在美國、日本和歐盟，含葉酸抑制劑類復方制劑僅上市1～2種，我國共上市12種。雙抗菌藥物類復方制劑僅在日本上市1種，我國上市3種。此外，歐盟由于由多個成員國組成，其復方制劑的配比呈現(xiàn)多樣化的特點。在歐盟所上市的25種復方制劑中，阿莫西林/克拉維酸的配比占9種，但實際上還存在近似為9：2、7：2等不規(guī)則配比。由于這些配比不具代表意義且僅在某個成員國上市，筆者將這些種類歸類至配比相近的主流配比進行了統(tǒng)計。

我國上市的45種復方制劑中，包括阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/他唑巴坦、頭孢他啶/他唑巴坦的多種配比。其中，阿莫西林/克拉維酸（AC）的配比多達9種。大量研究表明，不同配比的AC在體內(nèi)代謝過程基本一致，無相互作用[16-20]，其抗菌活性強度和克拉維酸的含量相關(guān)[21-22]。但有文獻報道，克拉維酸在AC中的含量與肝毒性的發(fā)生率呈正相關(guān)，在AC（7：1）中不良反應發(fā)生率約為10/10000[23-24]，且在10歲以下兒童中，3～10歲兒童群體不良反應發(fā)生率較高[25]。在FDA批準的14：1和16：1配比中，通過減少克拉維酸的方式，降低了不良反應的發(fā)生率，同時通過制成緩釋制劑的方式緩解了釋放劑量過高帶來的隱患，并增加了兒科適應癥。有試驗表明[26]AC7：1和16：1臨床療效對比無劣效性。綜上，從臨床應用的角度分析，目前主流的7：1應為最佳配比，14：1、16：1的高劑量配比同樣具有臨床價值。同理對比頭孢他啶/他唑巴坦2：1，3：1，5：1的3種配比。有實驗表明，在對于不同配比（2：1， 4：1， 6：1， 8：1）的頭孢他啶/他唑巴坦的體外抗菌活性比較中，2：1配比較其他配比具有明顯優(yōu)勢，且2：1的配比長期應用毒性較小，且無停藥后遲緩性毒性反應[27-28]。一項對于3：1和5：1配比的藥敏試驗結(jié)果顯示3：1配比較5：1具有優(yōu)勢[29]，即同質(zhì)量下他唑巴坦比例高者殺菌效果明顯，但由于缺乏2：1和3：1配比的毒性及抗菌活性比較，其最佳配比有待進一步驗證。

美國抗菌藥物發(fā)展較早，種類十分齊全，其中部分藥物因安全性或有效性問題在步入21世紀前已宣布退市。美國、歐盟地區(qū)、日本發(fā)達國家對于復方制劑持有相對謹慎的態(tài)度。FDA特別規(guī)定[30]新開發(fā)的復方制劑應有以下特征：①以治療嚴重疾病和癥狀為目的；②復方制劑與單方制劑相比應有明確的生物活性優(yōu)勢；③復方制劑的優(yōu)勢應當體現(xiàn)在該藥能在臨床上體現(xiàn)“協(xié)同”作用或延長作用時間，而非簡單的單方組分“加和”效應；④復方制劑的安全性以及可能產(chǎn)生的副作用、單藥生物活性的有限性等因素必須嚴格考慮。美國學者認為[31]，在開復方藥物處方之前，最重要的是考慮患者是否需要特定組合中的每種藥物，或者使用單獨一種成分是否足夠。發(fā)達國家的政府監(jiān)管機構(gòu)正試圖遏制復方藥物的使用，復方制劑的研發(fā)變得更加嚴格。

2.3 抗菌藥物復方制劑在相關(guān)目錄收載情況對比

2.3.1 各目錄中重合藥品情況

表3種列出了各在《國家基本藥品目錄（2021版）》（NEML）、《WHO基本藥品目錄（第22版）》（EML）、《WHO兒童基本藥品目錄（第8版）》（EMLc）中抗菌藥物復方制劑的收錄情況。

為應對多種臨床狀況NEML、EML、EMLc中包含了多種藥物的不同配比。其中，重合的抗菌藥物復方制劑品種有阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦及磺胺甲惡唑/TMP。其中，NEML中收錄的阿莫西林/克拉維酸的規(guī)格較EML及EMLc相比，劑量偏小，在使用上更加靈活。EML及EMLc中磺胺甲惡唑/TMP的收錄情況相較于NEML，規(guī)格更多，下限更低。但并無文獻報道磺胺甲惡唑/TMP 80 mg + 16 mg的不可替代性。NEML中收錄的兩種規(guī)格已足以應對多數(shù)臨床應用場景，無需在此基礎(chǔ)上增加規(guī)格。

2.3.2 各目錄中獨有藥品情況

EML中收錄的獨有藥品包括頭孢他啶/阿維巴坦及美羅培南/法硼巴坦。頭孢他啶/阿維巴坦已在我國上市。頭孢他啶/阿維巴坦對大部分產(chǎn)絲氨酸酶對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌有較強抗菌活性，目前廣泛用于碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌感染的治療。頭孢他啶/阿維巴坦與碳青霉烯類相比，用于治療由革蘭陰性菌引起的復雜性腹腔感染（cIAIs）、復雜性尿路感染（cUTIs）及醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎（HAP/VAP）時，兩者臨床治愈率相當（P＞0.05）。對于患有cUTIs的患者，頭孢他啶/阿維巴坦具有更高的細菌清除率[RR=1.14， 95%CI（1.02～1.27）， P=0.02]。表現(xiàn)出較好的有效性、安全性和經(jīng)濟性[32-33]。美羅培南/法硼巴坦于2017年被FDA批準用于治療成人復雜性尿路感染及急性腎盂腎炎[34]，其用于治療CRE感染的Ⅲ期臨床試驗顯示臨床治愈率高、死亡率低以及腎毒性低等優(yōu)點[35]。目前有關(guān)其臨床研究已相對成熟，有望在我國上市。

3 對我國抗菌藥物復方制劑思考與建議

結(jié)合上述對于各國抗菌藥物復方制劑的分析，對我國抗菌藥物復方制劑有以下幾點思考與建議。

第一，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2006年頒布《β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復方制劑指導原則》規(guī)定，對于已上市復方品種基礎(chǔ)上增加新配比應有充分理由說明其的合理性，主要體現(xiàn)在：①必要性（新配比有特殊適應證范圍、現(xiàn)配比不能完全滿足臨床需要等）；②藥效學優(yōu)勢性；③安全性；④臨床試驗需與老配比進行比較充分體現(xiàn)其優(yōu)越性。對比其他發(fā)展國家的抗菌藥物復方制劑上市情況，我國復方制劑上市種類偏多，以β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類為主。結(jié)合現(xiàn)有的相關(guān)資料可以得知部分復方制劑的最佳配比，例如：阿莫西林/克拉維酸（7：1）、頭孢哌酮/他唑巴坦（4：1，8：1）等[36]。但對于其他復方制劑的合理性和必要性仍需作出進一步評價，規(guī)范藥品種類和配比，對于應用價值低的藥物進行刪減，保證抗菌活性、安全性、耐藥控制三者間的最佳平衡。

第二，2018年國務院辦公廳發(fā)布《關(guān)于完善國家基本藥物制度的意見》中提到對基本藥物目錄定期評估、動態(tài)調(diào)整。在下一版國家基本藥物目錄更新之際，建議對于新型復方制劑應加強綜合評估，在保留現(xiàn)有品種的基礎(chǔ)上，考慮國際認可、WHO目錄收載的新型復方制劑。建議補充頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南/法硼巴坦。此外，推進基本藥物目錄結(jié)構(gòu)優(yōu)化，減少無效和低端供給，擴大有效和中高端供給，提升供給體系對國內(nèi)需求的適配性，實現(xiàn)低水平供需平衡向高水平供需平衡的躍升，以更好地服務于大眾。

4 結(jié)語

前我國的抗菌藥物復方制劑的種類和數(shù)量雖然位居前列，但其規(guī)范化仍有待進一步管理。例如：頭孢曲松/舒巴坦、頭孢噻肟/舒巴坦是否有必要制成復方制劑；雙抗菌藥物類復方制劑是否有必要保留；頭孢哌酮/舒巴坦等多配比藥物的最佳配比是否必要明確。上述問題有待進一步的文獻計量學資料和藥代動力學、藥效動力學實驗加以佐證。

參 考 文 獻

Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019： A systematic analysis[J]. Lancet， 2022， 399（10325）： 629-655.

World Health Organization. WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed[EB/OL]. https：//www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed， （2017-02-27）. [2022-05-01].

Zhao H， Wei L， Li H， et al. Appropriateness of antibiotic prescriptions in ambulatory care in China： A nationwide descriptive database study[J]. Lancet Infect Dis， 2021， 21（6）： 847-857.

Hopwood D A， Chater K F. Fresh approaches to antibiotic production[J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci， 1980， 290（1040）： 313-328.

馮志華. 復方藥物的前世今生[EB/OL]. http：//infect.dxy.cn/article/12065. [2022-06-01].

WHO. Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products[EB/OL]. https：//www.gmp-compliance.org/files/guidemgr/WHO_TRS_929_annex5.pdf. （2005-07-04）. [2022-06-01].

厚生労働省醫(yī)薬食品局. 醫(yī)薬品の承認申請について[EB/OL]. https：//www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-11120000-Iyakushokuhinkyoku/0000092759.pdf. （2014-11-21）. [2022-06-01].

國家藥品監(jiān)督管理局. 藥品數(shù)據(jù)查詢[EB/OL]. https：//www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html？79QlcAyHig6m=1656898924058#category=yp， （2022）. [2022-06-22].

FDA. Drug Approvals and Databases[EB/OL]. https：//www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-approvals-and-databases， （2022）. [2022-06-20].

PMDA. 醫(yī)薬品醫(yī)療機器総合機構(gòu)[EB/OL]. https：//www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/， （2022）. [2022-06-22].

European Medicines Agency. Medicines Search[EB/OL]. https：//www.ema.europa.eu/en， （2022）.[2022-06-22].

Heads of Medicines Agencies. Human Medicines[EB/OL]. https：//www.hma.eu/about-hma.html， （2022）.[2022-06-22].

Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.Product information about medicines[EB/OL]. https：//www.gov.uk/government/organisations/medicines-and-healthcare-products-regulatory-agency. [2022-06-22].

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. Arzneimittel[EB/OL]. https：//www.bfarm.de/DE/Home/_node.html， （2022）. [2022-06-22].

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Liste des médicaments[EB/OL]. https：//ansm.sante.fr/， （2022）. [2022-06-22].

王晨， 胡昌勤， 許明哲. 阿莫西林克拉維酸鉀不同配比制劑中克拉維酸的生物利用度研究[J]. 中國新藥雜志， 2019， 28（18）： 2213-2216.

夏春華， 姜敏， 熊玉卿. 克拉維酸鉀-阿莫西林的藥動學參數(shù)與劑量間的線性關(guān)系研究[J]. 中國臨床藥理學與治療學， 2002， 7（1）： 54-56.

張娟紅， 王榮， 謝華， 等. 阿莫西林與克拉維酸鉀新配比（8：1）顆粒在中國健康志愿者體內(nèi)的藥代動力學研究[C]//.西北地區(qū)第六屆色譜學術(shù)報告會甘肅省第十一屆色譜年會論文集. 2010： 127-130.

黃英， 徐楠， 鄒遠高， 等. 阿莫西林克拉維酸鉀（7：1）分散片人體生物等效性[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2003， （4）： 277-279.

苗佳， 南峰， 沈奇， 等. 注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀（10：1）臨床藥代動力學研究[J]. 四川大學學報（醫(yī)學版）， 2013， 44（2）： 246-2450.

Center for Drug Evaluation and Research （CDER）， Center for Biologics Evaluation and Research （CBER）， Guidance for Industry： General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products[EB/OL]. http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072114.pdf/. （2014-07-21）. [2022-06-02].

Thomson C J， Miles R S， Amyes S G. Susceptibility testing with clavulanic acid： Fixed concentration versus fixed ratio[J]. Antimicrob Agents Chemother， 1995， 39（11）： 2591-2592.

Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects-review of the literature[J]. Eur J Med Res， 2001， 6（4）： 139-149.

García Rodríguez L A， Ruigómez A， Jick H. A review of epidemiologic research on drug-induced acute liver injury using the general practice research data base in the United Kingdom[J]. Pharmacotherapy， 1997， 17（4）： 721-728.

胡文琴， 邱力波. 藥物不良反應582例報告分析[J]. 臨床合理用藥雜志， 2022， 15（11）： 173-176.

Sethi S， Breton J， Wynne B. Efficacy and safety of pharmacokinetically enhanced amoxicillin-clavulanate at 2，000/125 milligrams twice daily for 5 days versus amoxicillin-clavulanate at 875/125 milligrams twice daily for 7 days in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2005， 49（1）： 153-160.

裴斐， 杜麗華， 王培蘭， 等. 阿莫西林鈉舒巴坦鈉與其它4種抗菌藥物的體外抗菌活性比較[J]. 解放軍藥學學報， 2002， 18（5）： 283-287.

李佩瓊， 曾祥周， 符健， 等. 注射用頭孢他啶他唑巴坦鈉（2：1）毒性實驗研究[J]. 海南醫(yī)學， 2003， 14（5）： 63-65.

暴婧， 洪麗萍， 劉新民， 等. 注射用頭孢他啶他唑巴坦鈉（3：1）在呼吸及泌尿系統(tǒng)感染中的多中心隨機對照臨床試驗[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2021， 37（22）： 3019-3023.

FDA. Guidance for industry nonclinical safety evaluation of drug combinations[S]. 2005-01-21.

Shenfield G M. Fixed combination drug therapy[J]. Drugs， 1982， 23（6）： 462-480.

傅源源， 陳平鈺， 房文通， 等. 頭孢他啶阿維巴坦治療革蘭陰性菌感染的快速衛(wèi)生技術(shù)評估[J]. 醫(yī)藥導報， 2021， 40（12）： 1724-1731.

郭曉龍， 崔向麗， 李激揚. 頭孢他啶/阿維巴坦與碳青霉烯類療效和安全性比較[J]. 中國新藥雜志， 2022， 31（7）： 713-720.

FDA. Meropenem-vaborbactam， approval label[EB/OL]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209776lbl.pdf， （2017-08-29）. [2022.06-22].

Wunderink R G， Giamarellos-Bourboulis E J， Rahav G， et al. Effect and safety of meropenem-vaborbactam versus best-available therapy in patients with carbapenem-resistant enterobacteriaceae infections： The TANGO II randomized clinical trial[J]. Infect Dis Ther， 2018， 7（4）： 439-455.

李忠思， 張小娜， 張琳， 等. 注射用頭孢哌酮/他唑巴坦的體外抗菌活性研究[J]. 中國藥師， 2010， 13（4）： 476-479.