卵巢癌鉑耐藥及其治療研究進展

［摘要］

卵巢癌是惡性程度最高的婦科惡性腫瘤之一。以鉑為基礎(chǔ)的化療是卵巢癌治療的重要組成部分，因此鉑耐藥也是卵巢癌治療中棘手的問題。鉑耐藥是一個復(fù)雜的過程，涉及多種機制。本文就卵巢癌細胞鉑耐藥的分子機制及治療進展作一綜述，以期為該病的臨床治療提供借鑒。

［關(guān)鍵詞］ 卵巢腫瘤；鉑；抗腫瘤藥；抗藥性，腫瘤；綜述

［中圖分類號］ R737.31；R915

［文獻標(biāo)志碼］ A

Research advances in platinum resistance and its treatment in ovarian cancer

LIU Yan， HUANG Li

（Department of Gynecology， Laizhou People’s Hospital， Laizhou 261400， China）

; ［ABSTRACT］ Ovarian cancer is one of the most malignant gynecological tumors. Platinum-based chemotherapy is an important part of ovarian cancer treatment， with platinum resistance as a difficult problem in ovarian cancer treatment. Platinum resis-

tance is a complex process involving a variety of mechanisms. This article reviews the molecular mechanisms of platinum resistance in ovarian cancer cells and the advances in treatment， in order to provide a reference for the clinical treatment of this disease.

［KEY WORDS］ Ovarian neoplasms; Platinum; Antineoplastic agents; Drug resistance， neoplasm; Review

卵巢癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的疾病［1］，也是惡性程度最高的婦科惡性腫瘤之一，死亡率極高［2］。卵巢腫瘤可能發(fā)生于上皮細胞、生殖細胞或者性索-間質(zhì)細胞，其中有90%以上的惡性腫瘤發(fā)生于上皮細胞，即上皮性卵巢癌（EOC）。手術(shù)在EOC的治療中發(fā)揮著重要作用，但系統(tǒng)性治療也必不可少。研究證實，以鉑類聯(lián)合紫杉烷類為基礎(chǔ)的化療對卵巢癌的療效較好［3-4］。紫杉醇聯(lián)合卡鉑也是晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)姑息治療方案。

惡性腫瘤治療的主要挑戰(zhàn)是腫瘤耐藥，卵巢癌也不例外，尤其是對鉑類藥物的耐藥。在鉑耐藥患者中，鉑類難治性卵巢癌患者的預(yù)后最差，即在含鉑一線化療期間或治療后1個月內(nèi)疾病進展。目前對鉑耐藥的分類是基于6個月的無鉑間隔，但對一線含鉑化療有效的患者使用貝伐珠單抗或者貝伐珠單抗聯(lián)合聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑（PARPI）作為維持治療可顯著延長無進展生存期（PFS），使得對鉑類反應(yīng)的評估變得困難。

大部分患者對以鉑為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)良好，只有20%的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者從一開始就出現(xiàn)鉑耐藥。然而大多數(shù)最初對鉑敏感的患者在多次復(fù)發(fā)后也會出現(xiàn)繼發(fā)性鉑耐藥，PFS會逐漸縮短。因此，鉑耐藥最終會影響每一位卵巢癌患者的預(yù)后。本綜述將就鉑耐藥的潛在機制、可用的生物標(biāo)志物以及克服耐藥的可能性進行分析。

1 卵巢癌細胞鉑耐藥的分子機制

鉑類藥物主要通過與DNA形成共價鍵，從而產(chǎn)生DNA交聯(lián)鍵，抑制DNA復(fù)制，最終導(dǎo)致細胞死亡，從而發(fā)揮其細胞毒性抗癌作用。鉑耐藥的機制是多因素的，包括遺傳和表觀遺傳改變以及免疫和環(huán)境因素，通常可能涉及不止一種耐藥機制。

1.1 藥物轉(zhuǎn)運途徑的改變

鉑耐藥最公認的機制之一是鉑類藥物在腫瘤細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運異常。研究表明，鉑耐藥細胞系中順鉑的濃度大約降低20%～70%［5］。銅轉(zhuǎn)運蛋白（copper transporter，COPT）屬于CTR/COPT銅轉(zhuǎn)運家族，參與調(diào)節(jié)生物體內(nèi)銅的動態(tài)平衡。CTR-1是一種跨膜內(nèi)流轉(zhuǎn)運蛋白，其在細胞對鉑類藥物的攝取中起著至關(guān)重要的作用。在小鼠細胞系中構(gòu)建敲除載體進而敲除CTR-1可以通過降低細胞內(nèi)鉑濃度而導(dǎo)致鉑耐藥，同樣，CTR-1的過表達也會導(dǎo)致卵巢癌細胞系對鉑的敏感性增加［6］。CTR-2也參與調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鉑的水平，然而其扮演著鉑外流轉(zhuǎn)運體的角色。卵巢癌細胞株中CTR-2的高表達與鉑耐藥有關(guān)。COPT ATP7A和ATP7B也參與鉑類藥物的轉(zhuǎn)運，ATP7A負責(zé)鉑類藥物在胞質(zhì)內(nèi)的隔離，阻止它們進入細胞核，而ATP7B通過分泌途徑促進鉑類藥物外流。ATP7A和ATP7B的過度表達與鉑耐藥有關(guān)，而阻斷它們的活性可以恢復(fù)細胞對鉑的敏感性［7］。多藥耐藥蛋白（MRPs）的表達變化與多種腫瘤的多藥耐藥和患者的不良預(yù)后有關(guān)。ARTS等［8］發(fā)現(xiàn)，MRP2和MRP4表達的增加與卵巢癌的鉑耐藥有關(guān)。

1.2 DNA修復(fù)

DNA是鉑類藥物的主要作用靶點，細胞識別和修復(fù)藥物引起DNA損傷的能力會影響其對鉑類藥物化療的敏感性。DNA損傷反應(yīng)（DDR）在DNA損傷存在時會被激活。DDR由幾個信號通路組成，這些信號通路負責(zé)細胞周期停

滯，并根據(jù)損傷的嚴(yán)重程度進行DNA修復(fù)或激活細胞凋

亡。DNA修復(fù)途徑主要有錯配修復(fù)（MMR）、堿基切除修復(fù)（BER）、核苷酸切除修復(fù)（NER）、同源重組（HR）、非同源末端連接（NHEJ）和Fanconi貧血修復(fù)（FA）。這些通路相互交織來修復(fù)DNA損傷，防止包括腫瘤在內(nèi)的各種病理現(xiàn)象的發(fā)生。

DNA修復(fù)途徑也負責(zé)防止繼發(fā)于鉑類藥物化療導(dǎo)致DNA損傷積累而產(chǎn)生的鉑耐藥。上調(diào)腫瘤細胞DNA修復(fù)蛋白可能導(dǎo)致鉑類藥物的清除和腫瘤DNA的修復(fù)，從而降低療效。大多數(shù)鉑耐藥腫瘤細胞表現(xiàn)為DNA損傷修復(fù)蛋白的上調(diào)。BRCA1/2突變的HGSOC對于DNA損傷劑如PARPI和鉑類藥物的敏感性增加，對鉑類藥物的總體反應(yīng)也有所改善［9］。參與HR通路的細胞周期蛋白依賴性激酶12（CDK12）在3%的卵巢癌患者中發(fā)生突變，對于順鉑和PARPI類藥物更敏感的卵巢癌患者體內(nèi)的CDK12呈現(xiàn)低表達［10］。復(fù)制蛋白A（RPA）可識別單鏈DNA損傷，并通過NER參與DNA損傷修復(fù)，RPA缺失的卵巢癌細胞不能通過NER有效修復(fù)順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷，表現(xiàn)為鉑敏感性增加［11］。NER突變存在于約8%的HGSOC中，與鉑類藥物化療的敏感性增加有關(guān)［12］。ERCC1是一種NER相關(guān)蛋白，ERCC1低表達與腫瘤細胞對于鉑類藥物敏感性高相關(guān)，ERCC1也是卵巢癌當(dāng)中最具有前景的鉑敏感的生物標(biāo)志物之一［13］。

1.3 表觀遺傳學(xué)改變

表觀遺傳過程在不改變DNA序列的情況下影響基因表達，它們對于確保正常的基因組功能至關(guān)重要。HGSOC的表觀遺傳調(diào)控涉及三個關(guān)鍵過程：DNA甲基化、組蛋白修飾和micro RNA（miRs）表達。

1.3.1 DNA甲基化 DNA甲基化過程是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶來調(diào)節(jié)基因表達，該酶將甲基或乙基添加到胞嘧啶環(huán)的第5個碳原子上以形成甲基胞嘧啶。DNA甲基化通常發(fā)生在位于基因啟動子區(qū)域的CpG島。啟動子區(qū)域胞嘧啶甲基化增加被稱為高甲基化，高甲基化可以抑制轉(zhuǎn)錄因子以及RNA聚合酶與DNA結(jié)合并進行轉(zhuǎn)錄來降低基因表達。DNA甲基化在卵巢癌化療耐藥中的作用已被廣泛研究。與鉑敏感樣本相比，高甲基化在鉑耐藥樣本中更常見［14］。然而也有研究表明，在順鉑耐藥樣本中，大多數(shù)樣本為低甲基化［15］。CARDENAS等［16］對452個與鉑耐藥相關(guān)的高甲基化基因進行了分析，發(fā)現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路在化療耐藥表型的發(fā)展過程中受異常甲基化的影響最大。

MSX1是編碼肌節(jié)同源盒基因家族的成員，其可以影響卵巢癌細胞的EMT。MSX1的低甲基化導(dǎo)致MSX1表達降低，與卵巢癌細胞系中的順鉑耐藥有關(guān)，而MSX1的過表達使細胞對順鉑更加敏感［17］。層粘連蛋白亞基alpha 3（LAMA3），即層粘連蛋白α3，是細胞基膜的組成部分，在細胞黏附、遷移和胚胎分化過程中發(fā)揮重要作用。LAMA3表達降低與包括卵巢癌在內(nèi)的多種腫瘤細胞的EMT有關(guān)。有研究表明，LAMA3的高甲基化是導(dǎo)致其表達降低的原因，而LAMA3水平降低與患者化療耐藥和不良預(yù)后相關(guān)［18］。參與EMT的SOX9、ZIC1和TWIST也與鉑耐藥卵巢癌的高甲基化狀態(tài)相關(guān)。通過PI3K-Akt途徑進行調(diào)節(jié)的DNA甲基化與卵巢癌細胞系中BRCA1的低表達相關(guān)，而BRCA1去甲基化與鉑耐藥有關(guān)［19］。

1.3.2 組蛋白修飾 組蛋白修飾由組蛋白修飾酶調(diào)控，通過改變細胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)直接影響基因表達。組蛋白容易發(fā)生多種變化，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、蘇糖化、ADP-核糖基化和羰基化。其中，組蛋白乙酰化尤其重要，因為它與卵巢癌的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）將乙酰基添加到組蛋白表面，從而實現(xiàn)其與RNA聚合酶Ⅱ的相互作用并有利于基因表達。而組蛋白脫乙酰酶（HDAC）會去除組蛋白中的乙酰基，增加染色質(zhì)的緊密性，限制RNA聚合酶Ⅱ進入細胞內(nèi)，進而降低基因表達。CACAN等［20］證實HDAC1參與了卵巢癌細胞的順鉑耐藥。抑制鉑耐藥卵巢癌細胞中HDAC1和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，通過上調(diào)RGS10（細胞存活和化療耐藥的重要調(diào)節(jié)因子）可恢復(fù)順鉑介導(dǎo)的細胞死亡。LIU等［21］證明，在順鉑耐藥細胞系中，HDAC1敲低可通過下調(diào)c-Myc癌基因以及上調(diào)miR-34a來抑制細胞增殖并促進細胞凋亡，增加化療敏感性。在鉑敏感細胞系當(dāng)中，順鉑化療可以增加腫瘤細胞內(nèi)HDAC1和c-Myc的表達，同時使miR-34a失活，導(dǎo)致細胞對順鉑產(chǎn)生化療耐藥。

1.3.3 MiRs表達 MiRs是一類由內(nèi)源基因編碼的長度為19～25個核苷酸的非編碼單鏈RNA，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控。多個miRs在HGSOC中的表達發(fā)生改變，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥相關(guān)。MiRs的調(diào)節(jié)影響DNA修復(fù)過程中涉及的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并引起繼發(fā)性鉑耐藥。MiR還影響MRP2相關(guān)性耐藥。ERCC1被認為是鉑耐藥的潛在生物標(biāo)志物，也是miR-30a-3p的直接作用靶點，上調(diào)miR-30a-3p通過靶向ERCC1和ATP7A可恢復(fù)鉑耐藥細胞株對順鉑的敏感性［22］。長鏈非編碼RNA核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1（NEAT1）可以通過抑制miR770-5p和上調(diào)PARP1（鉑耐藥的啟動子）的表達治療腫瘤細胞的鉑耐藥［23］。耐藥性的表觀遺傳機制也受miRs調(diào)控的影響。MiR-200b和miR-200c的上調(diào)通過直接靶向負責(zé)DNA甲基化的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶來恢復(fù)順鉑的細胞毒性，而這種甲基化通常與治療鉑耐藥有關(guān)［24］。卵巢癌的EMT與鉑耐藥有關(guān)，miRs通過調(diào)節(jié)EMT進而影響細胞對鉑類化療藥物的耐藥性或敏感性。

1.4 腫瘤微環(huán)境（TME）

卵巢癌發(fā)生在獨特的TME中，這種微環(huán)境在疾病的自然發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。TME包括基質(zhì)細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、骨髓源性細胞、淋巴細胞和細胞外基質(zhì)（ECM），它們通過促進細胞生長、分化和侵襲支持腫瘤進展。與其他上皮性腫瘤細胞不同，卵巢癌細胞從卵巢和輸卵管中脫離，黏附在腹膜的間皮層上，覆蓋腹部器官并侵襲間皮下層。此外，卵巢癌細胞可以在腹水中存活，腹水充當(dāng)了腫瘤細胞在整個腹腔內(nèi)擴散的媒介。

ECM由葡糖氨基葡聚糖、蛋白聚糖、透明質(zhì)酸、膠原、纖連蛋白、玻連蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白和其他既能維持組織完整性又能調(diào)節(jié)細胞遷移、生長和蛋白質(zhì)合成的糖蛋白組成。在卵巢癌中，ECM內(nèi)的腫瘤相關(guān)信號通過激活腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）進而導(dǎo)致與腫瘤進展相關(guān)的過度ECM重塑，但同時也通過激活多種信號通路克服卵巢癌細胞的耐藥。有研究證實，ECM可以抑制黏著斑激酶（FAK）的表達，F(xiàn)AK高表達與卵巢癌細胞鉑耐藥有關(guān)，反之FAK抑制劑可以克服癌細胞鉑耐藥［25］。細胞黏附介導(dǎo)的耐藥（CAM-DR）使細胞能夠通過與ECM元件相互作用而快速逃避細胞毒性應(yīng)激，CAM-DR標(biāo)記物CD44、basigin（CD147）、HE4、整合素α5以及β1在鉑耐藥的HGSOC腫瘤細胞系中升高［26］。敲除整合素β1可恢復(fù)鉑敏感細胞系中的鉑敏感性，但不能恢復(fù)鉑耐藥細胞系中的鉑敏感性，這表明通過整合素β1激活CAM-DR是卵巢癌耐藥的重要機制［27］。卡鉑治療可以增加卵巢癌細胞中透明質(zhì)酸的表達，透明質(zhì)酸寡聚物治療可以恢復(fù)化療耐藥細胞對鉑的敏感性［28］。

卵巢癌細胞和間皮細胞的串?dāng)_促進腫瘤黏附和侵襲，卵巢癌相關(guān)間皮細胞還通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白激活纖連蛋白1/Akt信號通路使腫瘤細胞對鉑類化療藥物耐藥［29］。當(dāng)機體發(fā)生炎癥和缺氧后，其TME內(nèi)會出現(xiàn)CAF，CAF可以促進腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移，抑制免疫調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)細胞新陳代謝，同時也參與對抗腫瘤細胞的耐藥。CAF可以通過產(chǎn)生物理屏障和微血管壓迫來阻礙化療藥物轉(zhuǎn)運至癌細胞。此外，它們可以通過分泌半胱氨酸和谷胱甘肽來調(diào)節(jié)腫瘤細胞的耐藥性，通過競爭DNA 結(jié)合位點和ATP依賴性谷胱甘肽S-結(jié)合物輸出泵的鉑流出，從而降低細胞內(nèi)順鉑的濃度［30］。研究表明，CAF和腫瘤相關(guān)脂肪細胞（CAA）也能夠?qū)iR-21轉(zhuǎn)移到卵巢癌細胞，通過下調(diào)APAF1的表達來抑制細胞凋亡并產(chǎn)生化療耐藥［31］。CAA是代表卵巢癌環(huán)境的基本要素，能夠促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和化療耐藥。脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CAA負責(zé)花生四烯酸的分泌，花生四烯酸是一種化學(xué)保護性脂質(zhì)介質(zhì)，直接作用于卵巢腫瘤細胞，并通過AKT通路抑制順鉑引起的細胞凋亡［32］。TAM也被發(fā)現(xiàn)可以促進化療耐藥。缺氧性TAM可通過激活PTEN-PI3K/AKT通路將miR-223外泌體轉(zhuǎn)移至卵巢癌細胞，從而促進卵巢癌細胞耐藥［33］。

2 卵巢癌患者鉑耐藥的治療策略

是否對鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性是影響卵巢癌患者預(yù)后的重要因素。因此，克服癌細胞鉑耐藥被認為是治療卵巢癌最重大的挑戰(zhàn)之一。目前對鉑耐藥疾病的治療包括非鉑類化療，如單獨使用紫杉醇、阿霉素，單獨使用拓撲替康或拓撲替康與貝伐珠單抗聯(lián)合治療等。對于鉑耐藥的患者來說，也可以再次選擇鉑類化療藥物進行治療。各種研究表明，與單一療法相比，鉑類聯(lián)合療法可使患者PFS更長、緩解率更高，特別是對于無鉑間隔超過3個月的患者。然而，我們還需尋找新的腫瘤標(biāo)記物來篩選可從再次行鉑類藥物化療中獲益的群體［34］。

PARP家族的成員中PARP1、PARP2、PARP3都參與了BER，其中以PARP1為主［35］。PARPI是一類抑制DNA修復(fù)替代途徑活性的藥物。PARP家族可對單鏈DNA斷裂進行識別，并通過BER途徑啟動DNA修復(fù)。PARPI可阻斷PARP1的活性，并通過單鏈DNA斷裂的積累，最終導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂，只有功能正常的HR途徑才能修復(fù)此過程。因此，PARPI可以利用HR缺陷來促進癌細胞凋亡。雖然鉑類化療藥物和PAPRI具有共同的耐藥機制，但是PARPI在治療鉑耐藥方面仍然是一個值得探索的選擇。KAUFMAN等［36］報道，接受奧拉帕利（屬于PARPI）治療的BRCA突變卵巢癌鉑耐藥患者，客觀緩解率（ORR）約為31.1%，且大約40.4%的患者病情趨于穩(wěn)定，表明在BRCA突變的卵巢癌患者中，腫瘤細胞對鉑類化療藥物的反應(yīng)性與使用奧拉帕利患者獲益間存在明顯的關(guān)聯(lián)。此外，根據(jù)RECIS或GCIG標(biāo)準(zhǔn)，約61.5%的鉑敏感卵巢癌患者對PARPI治療有反應(yīng)，約41.7%的鉑耐藥患者對PARPI治療有反應(yīng)，而鉑類難治性卵巢癌患者的緩解率最低［37］。在鉑耐藥的HGSOC當(dāng)中，盧卡帕利、尼拉帕利、維利帕尼的治療有效率相似。

近年來，PARPI聯(lián)合治療引起了人們的關(guān)注。尼拉帕利聯(lián)合抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼治療鉑耐藥的卵巢癌患者的ORR約為 50%，PFS約為9.2個月［38］。

Rad3相關(guān)蛋白激酶（ATR）/檢查點激酶1（CHK1）作為潛在的抗癌治療靶點，由于其在細胞周期調(diào)節(jié)中的作用而引起了人們的廣泛關(guān)注。ATR/CHK1通路可以識別導(dǎo)致細胞周期停滯的單鏈DNA斷裂。ATR和PARPI聯(lián)合治療的療效已經(jīng)在多項研究中得到了驗證，盡管臨床前數(shù)據(jù)比較理想，但CAPIRI 2期試驗未能證明其對鉑耐藥EOC有臨床益處［39］。在BRCA野生型HGSOC中對于Prexasertib（為CHK1抑制劑）治療的有效性進行了評估，對于大多數(shù)（約79%）鉑耐藥或難治性卵巢癌患者來說，經(jīng)過Prexasertib治療，約33%的患者出現(xiàn)了部分緩解，29%的患者病情較為穩(wěn)定［40］。WEE-1抑制劑以WEE-1激酶（一種 G2 細胞周期檢查點的調(diào)節(jié)因子）為靶點，繼而增加細胞凋亡。AZD1775為WEE-1抑制劑，研究表明，使用AZD1775治療后的P53突變的鉑耐藥或難治性卵巢癌患者，ORR約為43%，PFS約為5.3個月［41］。BET抑制劑通過結(jié)合BET蛋白的溴結(jié)構(gòu)域，繼而干擾BRCA1和RAD51的表達。卵巢癌細胞系當(dāng)中的BET抑制會導(dǎo)致HR缺乏，從而為BET和PARP聯(lián)合治療提供了論據(jù)。奧拉帕利與不同的BET發(fā)揮協(xié)同作用，無論HR狀態(tài)如何，都可以提高患者治療的療效。此外，順鉑聯(lián)合BET抑制劑治療可增加卵巢癌細胞對順鉑的敏感性，甚至在鉑耐藥細胞系中也是如此［42］。

表觀遺傳失調(diào)通過多種途徑參與鉑耐藥，因此，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑已被研究作為逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞鉑耐藥和使腫瘤細胞對鉑類化療藥物重新敏感的潛在療法。DNMT抑制劑聯(lián)合含鉑化療可能會增強腫瘤細胞對鉑類化療藥物的敏感性。研究顯示，卡鉑與低劑量DNMT抑制劑吉西他濱聯(lián)合治療的卵巢癌患者ORR約為35%，中位PFS約為309 d［43］。基于現(xiàn)有的研究結(jié)果，推測表觀遺傳療法和免疫檢查點抑制劑（ICI）的聯(lián)合治療可以增強卵巢癌腫瘤細胞的免疫原性并提高ICI的療效。

3 結(jié)論

是否對鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥性是影響卵巢癌患者預(yù)后的最重要的因素之一。既往是根據(jù)6個月的無鉑間隔來界定鉑耐藥，但隨著CA125、高分辨率影像學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用，實現(xiàn)了卵巢癌的早期復(fù)發(fā)監(jiān)測，且貝伐珠單抗和PARPI的維持治療已成功延長了患者的PFS，從而延緩了復(fù)發(fā)，因此鉑耐藥實際上是一個不斷變化的概念。

腫瘤細胞可以通過改變化療藥物轉(zhuǎn)運途徑來改變化療藥物的細胞內(nèi)濃度。DNA修復(fù)途徑的變化與鉑耐藥有關(guān)，也是潛在的治療靶點。最新的研究表明，DNA甲基化、組蛋白修飾、miRs的異常表達等表觀遺傳學(xué)的改變可影響腫瘤細胞的鉑耐藥。TME在卵巢癌的發(fā)生、進展中至關(guān)重要，但也可以通過EMT和腫瘤環(huán)境基質(zhì)細胞的調(diào)節(jié)來克服耐藥。盡管我們已經(jīng)在了解鉑耐藥的潛在機制方面取得了實質(zhì)性的進展，也已經(jīng)對如PARPI、抗血管生成藥物、ICI聯(lián)合化療等幾種治療方案進行了評估，但未來我們?nèi)孕枰嗟难芯縼砹私馑鼈冎g的相互作用，并最終克服鉑耐藥。

作者聲明：劉妍參與了研究設(shè)計；劉妍、黃莉參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）