碳酸鈉介導的芳亞甲基丙二腈和α-氟代酮的環丙烷化反應合成多取代環丙烷

蔡 穎, 廖富民, 徐榮福, 劉晉彪

(江西理工大學 材料冶金化學學部 江西省功能分子材料化學重點實驗室,江西 贛州 341000)

環丙烷由于其高張力環系和獨特的化合鍵而受到人們越來越多的關注。環丙烷不僅廣泛存在于萜烯、信息素和脂肪酸代謝產物等天然產物中[1-3],而且引入環丙烷環結構也是藥物發展領域中的一種重要策略[4]。另外,含多種官能團的環丙烷化合物,如2-芳甲酰基-3-芳基環丙烷-1,1-二腈還可以作為一類重要的有機合成子,發生開環反應用于合成多取代環戊烯、呋喃、吡啶、噻吩以及二氫異噁唑等結構新穎的化合物[5-9]。

為了進一步拓展環丙烷在不同領域的廣泛應用,越來越多的環丙烷及其衍生物的合成方法被報道[2-3,7,10-17]。在已報道的多取代環丙烷化合物的合成方法中,α-溴代苯乙酮與貧電子烯烴的環丙烷化反應是合成多取代環丙烷化合物的重要方法之一。在這類反應中,往往涉及吡啶(或胂)葉立德前體和缺電子烯烴的環丙烷化反應較多。

該類反應經歷加成-消除反應過程,具有高反應活性和高選擇性,常需要使用吡啶或芳基砷試劑作為反應的促進劑,因此受到廣泛關注[12-17]。考慮到多取代環丙烷的重要性和使用葉立德前體的原子利用率偏低的情況,開發非金屬催化和非葉立德參與的多取代環丙烷構建方法具有重要意義。

眾所周知,α-鹵代羰基化合物是合成多種雜環化合物和α-官能化酮的前體[18]。但是,目前使用較多的α-溴代芳基乙酮在制備過程中存在后處理較難等不足,且具有高毒性、腐蝕性和催淚性。基于此,本文利用非氮族堿碳酸鈉來高效促進芳亞甲基丙二腈與α-氟代酮的環丙烷化反應,高立體選擇性合成了一系列順式多取代環丙烷化合物(圖1),其結構經1H NMR,13C NMR和MS確證。

圖1 芳亞甲基丙二腈與α-氟代酮的環丙烷化反應Figure 1 Cyclopropanation of arylidenemalonitriles and α-fluoroketones

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-400/500 MHz型超導核磁共振波譜儀(CDCl3為氘代試劑,TMS為內標);Thermo Scientific Q Exactive型四極桿Orbitrap質譜儀。

試劑或溶劑皆為市售分析純或化學純。

1.2 化合物3的合成

在5.0 mL圓柱型棕色螺紋口瓶中加入芳亞甲基丙二腈(1)(0.30 mmol)、α-氟代酮(2)(0.45 mmol)和碳酸鈉(0.90 mmol),然后加入3.0 mL無水1,4-二氧六環作為溶劑。在80 ℃下攪拌反應,TLC檢測至化合物1完全消失(24～48 h)。然后在減壓下除去溶劑,殘留物經(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=7 ∶1,V∶V, 2×120.0 mL)洗脫后,直接進行柱層析,得到順式產物化合物3。

順-2-苯甲酰基-3-苯基環丙烷-1,1-二腈(3a)[13]:產率80%,黃色固體(m.p.130～132 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.75～7.71(m, 1H), 7.62～7.58(m, 2H), 7.49～7.44(m, 3H), 7.42～7.38(m, 2H), 4.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.91(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.87, 135.33, 135.01, 129.74, 129.41, 129.25, 129.24, 128.70, 128.29, 112.15, 111.57, 38.64, 35.44, 15.21。

順-2-苯甲酰基-3-(對甲苯基)環丙烷-1,1-二腈(3b)[13]:產率83%,黃色固體(m.p.156～158 ℃);1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.11(d,J=5.0 Hz, 2H), 7.74～7.72(m, 1H), 7.61(d,J=5.0 Hz, 2H), 7.26(s, 4H), 4.02(d,J=10.0 Hz, 1H), 3.87(d,J=10.0 Hz, 1H), 2.38(s, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 188.92, 139.95, 135.40, 135.02, 129.98, 129.29, 128.71, 128.14, 126.32, 112.27, 116.62, 38.62, 35.55, 21.23, 15.26。

順-2-苯甲酰基-3-(2-甲氧基苯基)環丙烷-1,1-二腈(3c):產率69%,黃色固體(m.p.141～143 ℃);1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 8.12(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.72(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.61(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.43～7.40(m, 1H), 7.16(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.00(d,J=5.0 Hz, 2H), 3.99(d,J=10.0 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.87(d,J=5.0 Hz, 1H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 189.26, 135.56, 134.90, 131.15, 129.26, 128.68, 128.50, 120.67, 118.51, 112.65, 111.95, 111.00, 55.75, 35.94, 35.08, 14.68; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H15N2O2{[M+H]+}303.1127, found 303.1128。

順-2-苯甲酰基-3-(2-溴苯基)環丙烷-1,1-二腈(3d):產率66%,黃色固體(m.p.176～178 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.15(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.79～7.74(m, 2H), 7.66～7.62(m, 2H), 7.44～7.40(m, 1H), 7.37～7.34(m, 1H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.94(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.47, 135.23, 135.14, 133.54, 131.24, 130.24, 129.51, 129.33, 128.76, 127.93, 126.31, 112.02, 111.31, 39.29, 36.48, 15.35; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H1279BrN2O{[M+H]+}351.0124, found 351.0128。

順-2-苯甲酰基-3-(2-萘基)環丙烷-1,1-二腈(3e):產率63%,黃色固體(m.p.191～193 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.94(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d,J=8.0 Hz, 2H) , 7.84(s, 1H), 7.77～7.73(m, 1H), 7.64～7.60(m, 2H), 7.57～7.55(m, 2H) , 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.20(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.08(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.82, 135.36, 135.10, 133.56, 132.98, 129.41, 129.33, 128.77, 127.96, 127.94, 127.87, 127.28, 127.10, 126.75, 125.14, 112.23, 111.58, 38.85, 35.66, 15.31; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C22H15N2O{[M+H]+}323.1183, found 323.1179。

順-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-(對甲苯基)環丙烷-1,1-二腈(3f):產率65%,黃色固體(m.p.186～188 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55～7.51(m, 1H), 7.28～7.26(m, 5H), 4.04(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.88(d,J=8.0 Hz, 3H), 3.91(s, 1H), 2.4(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.80, 160.25, 139.91, 136.67, 130.21, 129.95, 128.13, 126.32, 121.67, 121.25, 112.70, 112.25, 111.65, 55.58, 38.72, 35.62, 21.22, 15.30; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H17N2O2{[M+H]+}317.1288, found 317.1285。

順-2-(4-氯苯甲酰基)-3-(對甲苯基)環丙烷-1,1-二腈(3g):產率62%,黃色固體(m.p.174～176 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.07(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.60(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.28(s, 4H), 3.99(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.89(d,J=8.0 Hz, 1H), 2.41(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 187.85, 141.86, 140.06, 133.68, 130.05, 130.02, 129.70, 128.11, 126.13, 112.13, 111.48, 38.67, 35.46, 21.24, 15.37; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H1435ClN2O{[M+H]+}321.0788, found 321.0789。

順-2-(4-甲基苯甲酰基)-3-(對甲苯基)環丙烷-1,1-二腈(3h):產率78%,黃色固體(m.p.189～191 ℃);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.03(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.28(s, 4H), 4.01(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 2.51(s, 3H), 2.41(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 188.33, 146.37, 139.84, 132.95, 129.95, 129.93, 128.84, 128.14, 126.43, 112.37, 111.72, 38.53, 35.50, 21.86, 21.22, 15.13; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H17N2O{[M+H]+}301.1316, found 301.1355。

2 結果與討論

2.1 反應條件的優化

以芳亞甲基丙二腈(1a)和α-氟代苯乙酮(2a)的反應作為模板反應,對原料物質的量之比、堿的類型及當量、反應溫度和溶劑進行了篩選,結果如表1所示。由表1可知,當使用1,4-二氧六環為溶劑,3 eq.碳酸鈉為堿,在70 ℃條件下,化合物1a和化合物2a的物質的量之比為1.5 ∶1.0時,環丙烷化反應能順利進行,且以61%的產率得到化合物3a(Entry 1)。反應溫度從70 ℃升高到80 ℃時,化合物3a的產率提高至73%(Entry 2),繼續升高反應溫度至100 ℃時,化合物3a的產率下降至24%(Entry 3)。考慮到反應物的物質的量之比可能影響反應產率,于是本文將化合物1a和化合物2a的物質的量之比調整為1.0 ∶1.5,結果發現化合物3a的產率可以進一步提高至80%(Entry 4)。進一步調整化合物1a和化合物2a的物質的量之比為1.0 ∶1.2和1.0 ∶2.0,目標化合物3a的產率均有所下降。此外,使用3.0 eq.的堿在反應中至關重要,因為降低堿的用量以及升高堿的用量均對產率有明顯的影響(Entries 4～7)。接著,本文還篩選了其它堿,如碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶,但效果不佳(Entries 8～11)。當使用文獻中常用的α-溴代苯乙酮代替化合物2a時,化合物3a的最終產率僅為56%(Entry 12)。另外,本文也考察了乙腈、四氫呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺以及二甲亞砜等常用溶劑,除在甲苯中能以70%產率得到化合物3a外(Entry 13),其余溶劑中幾乎得不到化合物3a。

表1 苯亞甲基丙二腈(1a)和α-氟代苯乙酮(2a)的環丙烷化反應條件優化aTable 1 Optimization of reaction conditions for cyclopropanation with benzylidenemalononitrile (1a) and α-fluoroacetophenone (2a)a

2.2 底物拓展分析

在最佳反應條件下,本文進行了碳酸鈉促進不同芳亞甲基丙二腈和α-氟代酮的環丙烷化反應的底物范圍拓展,合成了之前文獻未報道的環丙烷化合物(圖1)。芳環上不同取代的芳亞甲基丙二腈化合物1b～1e能順利發生環丙烷化反應,得到相應的順式環丙烷衍生物化合物3b～3e,產率為63%～83%,苯環鄰位和間位取代的底物反應產率稍低。此外,不同取代的α-氟代酮化合物2b～2d也適用,能以62%～78%產率得到化合物3f～3h。

2.3 可能的反應機理

通過比較位于環丙烷環中相鄰碳原子處的2個質子的耦合常數,確定了化合物3a～3h的構型。具有順式構型的環丙烷相鄰碳上質子具有較大的耦合常數(7～10 Hz),而具有反式構型的環丙烷相鄰碳上質子具有較小的耦合系數(3～7 Hz)[12]。通過仔細分析產物的1H NMR光譜數據,并與之前結果相比較,發現該環丙烷化反應具有良好的立體選擇性,得到的順式化合物3為唯一產物。

根據上述反應結果,本文提出了反應的可能機理,如圖2所示。底物2在以碳酸鈉為堿的條件下,發生攫氫產生碳負離子中間體I,隨后該中間體I與底物1發生Michael加成反應得到新的碳負離子中間體II,最后中間體II發生親核取代,C—F鍵斷裂實現分子內的環丙烷化,得到目標產物3。

圖2 可能的反應機理Figure 2 Possible reaction mechanism

本文首次報道了非氮族堿碳酸鈉促進的芳亞甲基丙二腈和α-氟代酮的C—F鍵斷裂環丙烷化反應。利用文獻中制備的芳亞甲基丙二腈和α-氟代酮為原料,在以碳酸鈉作為堿,1,4-二氧六環為溶劑,80 ℃條件下,該反應能以62%～83%的產率合成順式多取代環丙烷化合物。該方法合成的多取代環丙烷化合物具有反應條件溫和,操作簡單,產率好以及立體選擇性高等優點,是對現有合成環丙烷化合物方法的補充。