苯并噻吩衍生的三氟乙基酮亞胺的合成

周 順, 錢慧玲, 彭巧巧, 王浩宇, 葛真真,3, 周鳴強,3*, 趙建強,, 袁偉成,*

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所 手性藥物國家工程研究中心,四川 成都 610041;2. 成都大學 高等研究院,四川 成都 610106; 3. 中國科學院大學,北京 100049)

近20年來,含氟有機分子在生命科學和材料科學中發(fā)揮了相當重要的作用[1-4]。氟具有獨特的性質,如氟是電負性最大的元素,是除氫以外半徑最小的原子,C—F鍵是碳參與的最強單鍵。由于氟的這些特殊性質,在分子中引入氟原子或者三氟甲基官能團通常能明顯地改變分子的物理、化學和生物性質[5]。因此,三氟甲基官能團廣泛存在于生物活性分子和先導化合物等諸多醫(yī)藥領域中。如圖1所示,化合物1是胃蛋白酶抑制劑的類似物,可以防止蛋白質被快速水解[6]。化合物2為靶向抑制泛素-蛋白酶體降解通路抑制劑,已成功應用于多發(fā)性骨髓瘤的治療[7]?；衔?是抗逆轉錄病毒藥物依法韋侖,用于預防和治療人類免疫缺陷病毒(HIV)的感染[8]。

圖1 含三氟甲基手性中心的生物活性分子Figure 1 Bioactive molecules containing trifluoromethyl chiral center

2005年,PRAKASH課題組[9]首次報道了三氟丙酮酸乙酯與吲哚的不對稱Friedel-Crafts反應,得到了一系列含三氟甲基官能團的吲哚衍生物。2015年,王銳課題組[10]首次報道了靛紅衍生的三氟甲基酮亞胺的合成方法,并成功與α,β-不飽和醛反應得到[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物。除此之外,袁偉成課題組[11]、魯桂課題組[12]和杜大明[13]課題組陸續(xù)報道了使用三氟乙基靛紅亞胺作為三元合成子與其它親核受體發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應?？梢钥闯?三氟乙胺-靛紅亞胺衍生物作為良好的1,3-偶極子,在構建含有三氟甲基立體中心的不對稱反應中得到了研究者的廣泛關注[14]。因此,設計并合成新型的三氟乙基酮亞胺衍生物,使其作為新的1,3-偶極子參與不對稱反應具有重要的科研意義,這不僅可以豐富含三氟甲基立體中心的化合物庫,而且為后續(xù)的生理活性研究提供了新的藥效結構參考。

基于本課題組近年對含三氟甲基化合物的相關研究[15-17],本文以苯并噻吩二酮(1)和三氟乙胺(2)為原料,加入四氯化鈦作為脫水劑,得到新型苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺衍生物(圖2),其結構經(jīng)1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

圖2 苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺的合成路線Figure 2 Synthesis route of benzothiophenone-derived trifluoroethylketimines

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Büchi B-545型顯微熔點儀;Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Bruker Daltonics型質譜儀。

所用醚類溶劑和甲苯均用金屬鈉和二苯甲酮攪拌浸泡處理后蒸出,氯代溶劑與乙腈經(jīng)氫化鈣干燥后重蒸;其它試劑均購于上海畢得、樂研、上海阿拉丁和麥克林等試劑公司;薄層層析硅膠(300～400目)購于青島海洋化工廠;薄層層析硅膠板購于煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司。

1.2 苯并噻吩衍生酮亞胺的合成(3a～3i)

在反應瓶中加入苯并噻吩酮1(5.0 mmol)、三氟乙胺2(7.5 mmol)和無水二氯甲烷20 mL,氬氣置換反應體系后,0 ℃下緩慢滴加無水四氯化鈦(6 mmol)。滴畢后室溫繼續(xù)攪拌2 h,反應完后冰浴下緩慢滴加飽和碳酸鉀(20 mL)淬滅反應,分離有機相,二氯甲烷(3×20 mL)萃取水相,合并有機相后加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL),分離有機相后加入無水硫酸鎂干燥,蒸發(fā)濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=10 ∶1,V∶V)得到化合物3。

3a:黃色固體,收率為52%, m.p.119.1～119.8 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71～7.61(m, 1H), 7.44(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.41～7.34(m, 1H), 4.16～4.02(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 187.1, 162.3, 141.8, 137.5, 128.0, 127.9, 127.4, 125.0, 123.9(q,J=278.1 Hz), 58.7(q,J=33.4 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.17; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C10H6F3NOS{[M+H]+}246.0195, found 246.0198。

3b:黃色固體,收率為40%, m.p.121.5～121.7 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.65(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.20(dd,J=7.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.62(q,J=9.6 Hz, 2H), 2.38(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 187.2, 156.9, 137.3, 134.9, 134.0, 128.5, 126.0, 124.8(q,J=277.1 Hz), 123.7, 54.2(q,J=32.8 Hz), 21.0;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -72.32; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C11H9F3NOS{[M+H]+}260.0351, found 260.0351。

3c:黃色固體,收率為34%, m.p. 122.1～122.7 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.80(dd,J=7.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.16(d,J=7.9 Hz, 1H), 4.15～4.01(m, 2H), 2.46(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 183.6, 162.8, 149.6, 142.1, 128.4, 127.8, 125.9, 125.4, 123.9(q,J=278.2 Hz), 58.6(q,J=33.3 Hz), 22.4;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.18; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C11H8F3NOS{[M+H]+}260.0351, found 260.0355。

3d:黃色油狀液體,收率為34%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(s, 1H), 7.54(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35(dd,J=8.1 Hz, 2.1 Hz,1H), 4.13～4.02(m, 2H), 3.01～2.91(m, 1H), 1.28(d,J=2.1 Hz, 3H), 1.26(d,J=2.1 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 184.4, 163.1, 148.8, 138.9, 136.4, 128.0, 125.7, 124.8, 123.9(q,J=278.0 Hz), 58.6(q,J=33.4 Hz), 33.7, 23.7;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.17; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C13H12F3NOS{[M+H]+}288.0664, found 288.0668。

3e:黃色固體,收率為38%, m.p. 108.5～108.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.86(d,J=8.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=2.2 Hz, 1H), 6.84(dd,J=8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.07(q,J=9.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 182.2, 167.1, 163.0, 144.7, 130.0, 123.9(q,J=278.1 Hz), 121.6, 113.9, 109.7, 58.6(q,J=33.3 Hz), 56.2;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.16; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C11H8F3NO2S{[M+H]+}276.0301, found 276.0303。

3f:黃色固體,收率為54%, m.p. 111.5～111.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.95(dd,J=8.5 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.17(dd,J=7.9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.12～7.02(m, 1H), 4.10(q,J=8.9 Hz, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 182.2, 168.0(d,J=263.9 Hz), 161.5, 144.7(d,J=11.2 Hz), 130.5,(d,J=10.9 Hz), 124.5(d,J=2.5 Hz), 123.7(q,J=278.2 Hz), 115.4(d,J=23.3 Hz), 112.6(d,J=26.2 Hz), 58.6(q,J=33.6 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.16, -95.47; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C10H5F4NOS{[M+H]+}264.0101, found 264.0101。

3g:黃色固體,收率為26%, m.p.117.5～118.3 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.32(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.04(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.16～4.04(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.30(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 185.3, 162.6, 141.9, 140.6, 137.0, 131.0, 129.6, 125.4, 124.0(q,J=278.2 Hz), 58.5(q,J=33.1 Hz), 18.6, 18.5;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.22; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C12H11F3NOS{[M+H]+}274.0508,found 274.0509。

3h:黃色固體,收率為31%, m.p.92.5～93.1 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.91～7.82(m, 1H), 7.12～6.98(m, 2H), 4.63(q,J=9.4 Hz, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 185.7, 165.9(d,J=258.5 Hz), 155.3(d,J=2.2 Hz), 139.7(d,J=10.2 Hz), 127.9(d,J=9.7 Hz), 125.0(d,J=3.3 Hz), 124.7(d,J=277.2 Hz), 114.8(d,J=23.0 Hz), 111.6(d,J=26.2 Hz), 54.2(q,J=33.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -72.32, -101.76; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C10H6F4NOS{[M+H]+}264.0101, found 264.0101。

3i:黃色固體,收率為24%, m.p.179.3～179.7 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 9.15(d,J=8.5 Hz, 1H), 8.11(dd,J=8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.86(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.78～7.69(m, 1H), 7.61～7.53(m, 1H), 7.46(dd,J=8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.23～4.10(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 184.2, 162.2, 146.2, 138.7, 132.4, 131.1, 130.8, 128.9, 127.3, 123.9(q,J=278.2 Hz), 123.3, 122.1, 121.5, 58.7(q,J=33.3 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.08; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C14H8F3NOS{[M+H]+}296.0351, found 296.0350。

1.3 含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物(5)的合成

以有機堿DABCO為催化劑,二氯甲烷(DCM)為溶劑,室溫下攪拌反應24 h,能夠以>20 ∶1dr和88%收率得到含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物5;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.47(s, 1H), 7.41(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.17(dd,J=8.0 Hz, 4.9 Hz, 2H), 6.92(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.77(d,J=6.5 Hz, 1H), 4.61(q,J=6.3 Hz, 1H), 3.07(d,J=5.4 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.35(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 198.9, 158.17, 145.7, 138.5, 136.5, 133.8, 131.0, 127.9, 127.5, 125.6, 124.9, 124.5(q,J=279.8 Hz), 124.0, 123.6, 111.4, 84.9, 64.0(q,J=31.5 Hz), 53.8, 21.7, 20.8。

2 結果與討論

2.1 底物拓展分析

從底物的拓展情況可以看出(圖2),當苯環(huán)上沒有取代基時,反應能以52%收率得到3a;當苯環(huán)為各種給電子取代基(如甲基,異丙基和甲氧基)時,無論取代基的位置位于何處,反應都只能以中等的收率得到3b～3e。當苯環(huán)上是吸電子取代的氟時,反應能夠以54%收率得到相應的產(chǎn)物3f。對于雙取代的底物,該反應也能以中等的收率得到化合物3g和3h。而將共軛體系共軛更大的萘環(huán)取代苯環(huán)后,只能以24%收率得到相應產(chǎn)物3i,這可能是由于存在大位阻。

2.2 去芳構化環(huán)加成反應分析

為了展示新型苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺的應用,本文初步嘗試了其和2-硝基苯并呋喃的去芳構化環(huán)加成反應,由圖3可以看出,該反應構建了含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物。

圖3 苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺和2-硝基苯并呋喃的去芳構化[3+2]環(huán)加成反應Figure 3 Dearomatizative [3+2] cycloaddition reaction of 2-nitrobenzofuran and benzothiophenone-derived trifluoroethylketimine

本文以苯并噻吩酮和三氟乙胺為原料,四氯化鈦為脫水劑,在較溫和的條件下反應,以中等收率得到苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺(3a～3i)。取代基的電子效應與位阻效應對該反應影響不大,都能以中等收率得到相應產(chǎn)物,具有良好的普適性。同時嘗試了該亞胺和2-硝基苯并呋喃的去芳構化環(huán)加成反應,構建了含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物。該新型三氟乙基酮亞胺不僅豐富了含三氟甲基立體中心的化合物庫,而且可為后續(xù)的生理活性研究提供新的結構參考。