含鉑方案輔助化療對老年晚期非小細胞肺癌患者生存的影響

王雪星，何 媛，楚 杰，王羽豐

1.昆明理工大學附屬安寧市第一人民醫院腫瘤科（昆明 650300）

2.昆明醫科大學第三附屬醫院干部醫療科（昆明 650000）

3.四川大學華西醫院資陽醫院腫瘤科（四川資陽 641399）

在我國，肺癌已成為所有惡性腫瘤中發病率與死亡率最高的癌癥種類[1-2]。超過1/2 的肺癌患者年齡大于65 歲，其中超過1/3 的肺癌患者年齡在70 歲以上[3-4]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）幾乎占所有晚期肺癌病理類型的80%[5-6]。由于NSCLC 早期特異性癥狀不明顯，多數患者確診時已經屬于晚期，并失去最佳手術時機。目前，靶向治療是肺癌干預的有效措施，但由于費用較高無法成為大部分肺癌患者及家屬的首選治療手段，化療仍是NSCLC 患者治療的重要方式。有研究表明，含鉑輔助化療是晚期NSCLC 患者的重要治療手段，可顯著延長患者的總生存期（overall survival, OS）[7]。也有研究指出，由于老年人身體機能、肝臟儲備功能和腎臟清除能力下降，肺功能損傷、骨髓造血功能障礙等客觀因素，以及老年NSCLC 患者對鉑類化療藥物耐受性較差，采用含鉑方案化療并不利于老年NSCLC 患者[6-7]。目前，針對IV 期NSCLC 患者使用鉑類化療和最佳支持治療（best supportive care, BSC）的預后仍缺乏相關高質量臨床數據，因此，含鉑方案化療能否使老年NSCLC 患者臨床獲益仍需進一步探討[8]。本研究采用回顧性隊列研究，對老年IV 期NSCLC 患者進行分析，旨在進一步探討含鉑方案化療對老年晚期NSCLC 患者生存及預后的影響，以為臨床選擇最優治療方案、提高患者生存率提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016 年6 月至2019 年6 月安寧市第一人民醫院初次收治并住院治療的老年NSCLC患者為研究對象。納入標準：①年齡≥70 歲；②經胸部X 線、CT 平掃/增強結合支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢術，結合病理細胞學確診為IV期NSCLC；③美國東部合作腫瘤學組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）表現狀態（performance status, PS）評分為0～4；④無化療禁忌，并接受至少1 個周期含鉑方案（EP、TP、TC、GP、GC 或NP 等）化療。排除標準：①影像學檢查顯示無可測量的病變或診斷不明確；②病例資料不完整；③失訪。本研究經安寧市第一人民醫院倫理委員會批準通過（倫審2023-09）。

1.2 研究方法

采取回顧性隊列研究，根據治療方案將患者分為化療組（含鉑方案輔助化療）和BSC 組。收集患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙情況、主要合并癥數量、PS 評分、轉移部位、病理分型等。對入組患者均進行電話/門診/家庭隨訪。患者治療后前兩年每3 個月進行一次隨訪，之后每6 個月進行一次隨訪，確定患者死亡事件的發生時間，隨訪時間截至2020 年7 月1 日。以患者從第一次接受治療到因任何原因死亡或末次隨訪時間為總生存期，中位生存期/半數生存期為有且只有50%的個體可以存活的時間。

1.3 觀察指標

（1）70 歲及以上晚期NSCLC 患者在化療與BSC 治療后的生存情況。

（2）化療組中不同性別、年齡（≥75 歲、＜75 歲）和病理類型對治療后生存情況的影響。

（3）老年晚期NSCLC 患者預后的影響因素。

1.4 統計分析

采用SPSS 19.0 軟件進行數據分析。計數資料以頻數和百分比（n，%）描述，采用χ2檢驗，生存分析使用Kaplan-Meier 分析并采用Log-rank 檢驗，采用Cox 回歸模型分析影響NSCLC 患者術后生存的危險因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入老年晚期NSCLC 患者305 例，其中化療組224 例、BSC 組81 例；男性236 例、女性69 例；年齡70～74 歲171 例、≥75 歲134 例。兩組患者年齡差異具有統計學意義（P=0.025），性別、PS 評分、吸煙指數分度、主要合并癥數量、轉移部位及病理類型無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較（n，%）Table 1.Comparison of general characteristics between two groups (n, %)

2.2 患者生存情況比較

截至2020 年7 月，共對患者進行2～47 個月隨訪，中位隨訪時間為25 個月。晚期NSCLC患者6 個月、1 年、3 年生存率分別為33.40%、22.60%、6.20%。化療組、BSC 組患者的中位總生存時間分別為11 個月、2 個月。化療組患者的6 個月、1 年、3 年生存率分別76.5%、51.9%、23.5%，BSC組分別為17.9%、12.1%、0%。Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，化療組較BSC組的6 個月、1 年、3 年總生存率均顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.001），詳見圖1—圖3。

圖1 不同治療方式晚期NSCLC患者的6個月總生存率Figure 1.The 6-month overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

圖2 不同治療方式晚期NSCLC患者的1年總生存率Figure 2.The 1-year overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

圖3 不同治療方式晚期NSCLC患者的3年總生存率Figure 3.The 3-year overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

2.3 不同年齡對NSCLC老年患者預后的影響

70～74 歲和≥75 歲兩個年齡組患者的中位生存時間分別為13 個月、11 個月，3 年生存率分別為7.6%、4.5%。Kaplan-Meier 生存分析結果顯示，兩組患者的3 年總生存期差異無統計學意義（HR=0.84，P=0.491），詳見圖4。

圖4 不同年齡組晚期NSCLC患者的3年總生存率Figure 4.The 3-year overall survival of advanced NSCLC patients in different age subgroups

2.4 影響患者預后的Cox分析

對年齡、性別、PS 評分、吸煙指數分度、主要合并癥數量、轉移部位、病理類型及治療方式8 個因素進行Cox 單因素分析，結果顯示，患者年齡、吸煙指數分度、主要合并癥數量、治療方式與患者生存結局具有相關性（P＜0.05）。將單因素分析中具有統計學意義的變量納入Cox 多因素回歸模型，以患者預后結局為因變量，年齡、吸煙指數分度、主要合并癥數量、治療方式為自變量，結果顯示，主要合并癥數量與治療方式是影響70 歲以上晚期NSCLC 患者預后的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 影響老年晚期NSCLC患者預后的多因素Cox分析Table 2.Multivariate Cox analysis affecting the prognosis of elderly advanced NSCLC patients

3 討論

我國老年人口處于快速增長階段。相關報告指出75 歲以上老年人的平均預期壽命已超過10年[9]。隨著老年人群平均預期壽命的延長，改善老年腫瘤患者的生存期、提高生活質量具有重要意義。肺癌的發病率與死亡率居全球首位，給老年患者的生存時間及生存質量帶來了極大威脅。目前，化療、放療及靶向治療等仍是肺癌的重要治療手段，但受到社會、經濟、家庭、患者或家屬主觀認知等因素影響，部分老年肺癌患者放療、靶向治療的接受性較差，多選擇BSC 治療。然而，由于老年患者多存在多器官功能退行性改變、藥物代謝減慢、伴發諸多合并疾病等，對專科治療的耐受性較差，嚴重限制了BSC 療效，致使生存預后不理想[10]。現階段，針對老年腫瘤患者的臨床研究數據仍較缺乏，不利于臨床治療方案的選擇與調整[11-14]。隨著患者觀念的轉變，化療因其經濟性較高等優點，越來越容易被老年患者及其家屬接受。

本研究中，不同治療方案間患者的性別、PS評分、吸煙指數分度、轉移部位數量無顯著差異，而年齡分布有顯著差異，說明70 歲以上的老年患者仍普遍傾向于接受BSC 治療。在調整混雜因素后，生存分析及Cox 多因素回歸分析顯示，以含鉑方案為基礎的輔助化療使老年晚期NSCLC患者在不同時間節點的生存率、中位生存時間顯著優于BSC 治療，且治療方式也是影響老年晚期NSCLC 患者預后的獨立危險因素。年齡是影響NSCLC 預后的一個重要因素，本研究進一步分析了不同年齡段老年晚期NSCLC 患者的預后結局，并根據文獻[15]將年齡段劃分標準定為75 歲。結果顯示，兩組患者的3 年總生存率并無顯著差異。既往有回顧性研究探索了年齡對肺癌預后的影響，并指出肺癌患者的年齡差異對于其疾病進展時間或OS 無顯著影響[16-17]，與本研究結果相似，老年肺癌患者采取化療的治療方式亦能獲益。然而，Bradley、段樺等[18-19]的研究持相反觀點。因此，隨著年齡增長，積極抗腫瘤治療能否使老年患者獲益仍需大規模的臨床研究證實。張貝貝等對148 例70 歲以上老年晚期NSCLC 患者采取化療進行生存分析后發現70～75 歲的中位生存時間為14.22 個月，而75 歲以上只有8.64 個月，差異顯著[20]。本研究多因素Cox 回歸分析結果顯示，僅主要合并癥數量、治療方式是老年晚期NSCLC預后的獨立影響因素。有研究[21]顯示抽煙是影響肺癌發病率的主要因素，但部分研究[22-23]也指出吸煙情況、吸煙指數與肺癌患者生存期之間的關系仍未完全明確。

綜上所述，含鉑方案輔助化療是當前老年晚期NSCLC 患者可選擇的主要治療方式之一，治療中仍需考慮合并癥情況。近年來，隨著腫瘤診斷治療學的高速發展，化療聯合放療、分子靶向治療、放射治療、中醫中藥治療成為老年晚期NSCLC 患者重要的診治策略，未來研究需納入多個研究中心、擴大樣本進一步探討，從而為臨床決策者提供更多參考，以改善老年晚期NSCLC 患者的預后。