抗合成酶綜合征16例臨床特點分析

董素素，王天立，譚亞芬，肖 強

中南大學湘雅醫(yī)學院附屬常德醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科（湖南常德 415000）

抗合成酶綜合征（antisynthetase syndrome,ASS）是特發(fā)性炎癥性肌病的一個亞組，與抗氨酰轉(zhuǎn)移核糖核酸（transfer ribonucleic acid, tRNA）合成酶的自身抗體有關。目前已鑒定出8 種抗氨基酰tRNA 合成酶（aminoacyl tRNA synthetase,ARS）抗體，即抗組氨酰tRNA 合成酶（Jo-1）抗體、抗蘇氨酰tRNA 合成酶（PL-7）抗體、抗丙氨酰tRNA 合成酶（PL-12）抗體、抗甘氨酰tRNA 合成酶（EJ）抗體、抗亮氨酰tRNA 合成酶（OJ）抗體、抗天冬酰胺基tRNA 合成酶（KS）抗體、抗苯丙氨酰tRNA 合成酶（Zo）抗體和抗酪氨酰tRNA 合成酶（YRS/HA）抗體，其中最常見的是抗Jo-1，占60%～80%[1]。ASS 是一種嚴重的自身免疫性疾病，與其他炎癥性肌病不同，該病的癥狀不僅局限于肌肉，還涉及肺、皮膚和關節(jié)，表現(xiàn)出特異性。ASS 有一組特殊的癥候群，即肌炎、間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）、關節(jié)炎、發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象和技工手，這些癥狀可能在發(fā)病時出現(xiàn)，也可能隨著疾病的進展而出現(xiàn)。ASS 常伴有肺部表現(xiàn)，特別是ILD，部分病人以ILD 為首發(fā)癥狀或者因肺部癥狀就診，ILD 是影響ASS 患者預后的主要因素，也是全身皮質(zhì)類固醇聯(lián)合或不聯(lián)合免疫抑制的指征[2]。由于ASS 癥狀較多，可累及多個系統(tǒng)，患者就診的科室涉及神經(jīng)內(nèi)科、皮膚科、呼吸科、風濕科，很容易誤診。常德市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科在2019至2022 年間收治了16 例ASS 患者，患者均因氣促入院，入院后確診為ASS。本研究旨在回顧性分析和總結(jié)ASS 的臨床特點、治療和預后，以期提高臨床醫(yī)師對ASS 的認識，促進ASS 的早期診斷和治療，改善ASS 患者的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以2019 年1 月至2022 年10 月在常德市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院確診的16例ASS 患者為研究對象。ASS 的診斷滿足Connor等[3]提出的ASS 診斷標準，即血清抗合成酶抗體陽性，并至少具有以下一項臨床表現(xiàn)：多發(fā)性肌炎/皮肌炎、ILD、關節(jié)炎、不明原因的持續(xù)發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象、技工手。本研究經(jīng)常德市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過（YX-2023-396-02）。

1.2 數(shù)據(jù)來源

本研究基于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集16 例ASS 患者的基本情況、癥狀、體征、實驗室檢查、肺部CT、治療方案、臨床轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)，進行回顧性分析。

1.3 觀察指標

包括一般資料、臨床癥狀及體征、實驗室檢查結(jié)果、肺泡灌洗液細胞學分類、肺功能、肺部CT 變化及預后情況。一般資料包括性別、ASS 發(fā)病年齡、ASS 確診時病程、腫瘤家族史，實驗室檢查結(jié)果包括肌炎譜、類風濕因子（rheumatoid factor, RF）、抗ARS 抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrulline peptide, CCP）抗體、抗核抗體、白細胞（white blood cell, WBC）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、白蛋白（albumin, ALB）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase, LDH）、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme,CK-MB）、血沉（erythrocyte sedimentation rate,ERS）、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）、涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6, KL-6）等。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（n，%）表示；正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)和標準差（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

16 例患者中女性11 人、男性5 人，發(fā)病時平均年齡（57.56±8.70）歲，ASS 確診時病程為1.5（0.8，8.3）個月，均無腫瘤家族史。

2.2 臨床癥狀及體征

16 例患者均出現(xiàn)咳嗽、氣促，10 例（62.5%）出現(xiàn)關節(jié)疼痛，6 例（37.5%）出現(xiàn)發(fā)熱，4 例（25.0%）出現(xiàn)肌無力，3 例（18.8%）出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，2 例（12.5%）出現(xiàn)肌痛，1 例（6.3%）出現(xiàn)技工手。7 例（43.8%）出現(xiàn)低氧血癥，予以吸氧；9 例（56.3%）出現(xiàn)呼吸衰竭，其中7 例在予以無創(chuàng)呼吸機輔助通氣或高流量濕化氧療（氧濃度60%以上）后呼吸困難有好轉(zhuǎn)，2 例患者予以高流量濕化氧療后病情加重，其中1 例拒絕氣管插管后死亡，1 例改用氣管插管+有創(chuàng)呼吸機輔助通氣。體格檢查肺部可聞及濕性啰音，部分患者可聞及Velcro 啰音。

2.3 實驗室檢查結(jié)果

3 例患者既往有類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）病史數(shù)年，平時未規(guī)律治療，后發(fā)現(xiàn)合并ASS。這3 例患者RF、抗CCP 抗體均陽性，且滴度很高。1 例患者抗髓過氧化物酶抗體（MPO-Ab）陽性、抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）陽性，不排除同時與血管炎重疊。12例患者抗核抗體陽性。16 例ASS 患者中，10 例抗Jo-1 抗體陽性、2 例抗PL-7 抗體陽性、2 例抗EJ 抗體陽性，1 例抗Jo-1、抗OJ 抗體同時陽性，1 例抗KS 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體同時陽性。抗KS、抗PL-7、抗PL-12 抗體同時陽性的1 例患者經(jīng)積極治療后仍死亡。16 例患者的PCT 基本正常，ALB 均有降低，ERS、CRP、LDH、KL-6 大部分升高，見表1。

表1 患者實驗室檢查結(jié)果（n=16）Table 1.The laboratory test results of patients(n=16)

2.4 肺泡灌洗液細胞學分類檢查、肺功能、肺部CT檢查結(jié)果

肺泡灌洗液細胞學分類檢查以中性細胞、嗜酸細胞分類升高為主。肺功能提示不同程度限制性通氣功能障礙及不同程度彌散功能下降。從肺部CT 來看，肺部病灶多見于雙側(cè)胸膜下，7 例患者胸膜下可見蜂窩影、網(wǎng)格狀影，2 例胸膜下可見磨玻璃影，5 例肺部可見磨玻璃影、實變影，2例肺部磨玻璃影合并胸腔積液。見圖1。

圖1 患者肺部CT檢查結(jié)果Figure 1.Lung CT test results of patients

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

7例患者予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，其中1 例死亡（高流量濕化氧療及無創(chuàng)機械通氣后仍氧合差，家屬拒絕插管），其余6 例癥狀均好轉(zhuǎn)出院，出院后激素緩慢減量。3 例患者予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，6 例予以糖皮質(zhì)激素治療，癥狀均有所改善，后轉(zhuǎn)入風濕科行環(huán)磷酰胺治療。目前15 例患者仍在隨訪中，2 例因經(jīng)濟原因未繼續(xù)治療，13 例在風濕科規(guī)律環(huán)磷酰胺+口服激素治療，其中6 例因肺部病灶進展，同時服用吡非尼酮。

3 討論

ASS 的診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和輔助檢查。Connor 等[3]于2010 年提出ASS 的診斷標準，Solomon 等[4]于2011 年提出了更全面的診斷標準，即抗ARS 抗體陽性，并同時滿足兩個主要標準或一個主要和兩個次要標準，主要標準：ILD（不可歸因于其他原因）、多發(fā)性肌炎或皮肌炎；次要標準：關節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、技工手。本研究16 例患者因氣促入我院，大部分合并I 型呼吸衰竭，肺部CT 提示ILD，入院后查抗ARS抗體陽性而診斷，其臨床特征與以往報道的性別和年齡分布一致[5]。典型的ILD、肌炎和關節(jié)炎三聯(lián)征占ASS 的90%。然而，最近的研究報告顯示，單器官受累的ASS 確診病例有所增加[6]。Pinal-Fernandez 等[7]發(fā)現(xiàn)超過60%的ASS 患者存在肺部和肌肉受累，但不一定同時受累，Cavagna 等[8]研究結(jié)果與其一致。本研究16 例患者中，部分患者表現(xiàn)為ILD、肌炎、關節(jié)炎，并未都出現(xiàn)典型的三聯(lián)征。ILD 也可能是該病的唯一初始表現(xiàn)，16 例患者均因ILD 就診。如采用Solomon 等[4]提出的診斷標準，可能導致部分患者漏診。

RA 和ASS 是兩種不同的臨床綜合征，兩者可以同時存在，但比較少見。Park 等曾報道一例56 歲持續(xù)3 年的RA 女性患者突然發(fā)展為ASS[9]。本研究中有3 例患者與之類似，既往有RA 病史多年，平時有晨僵、對稱性的近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、腕關節(jié)、肘關節(jié)疼痛，無其他關節(jié)外表現(xiàn)，未規(guī)律治療，后突發(fā)氣促、發(fā)熱，出現(xiàn)急性呼吸衰竭，肺高分辨率CT 顯示雙肺廣泛的磨玻璃樣影并實變影。起初醫(yī)師判斷這3 例患者是由于RA 所致ILD，但抗ARS 抗體檢查結(jié)果顯示抗Jo-1 抗體呈陽性，而抗Jo-1 陽性是ASS 的一種表現(xiàn)，解釋了ILD 的快速發(fā)展。ASS可能與RA 重疊，因此對RA 相關性ILD 的準確診斷和治療需要綜合判斷，建議在單獨出現(xiàn)關節(jié)炎的患者中，甚至在滿足RA 診斷標準的患者中，早期篩查抗ARS 抗體。但是，對于抗ARS 抗體陽性的患者，應確認他們是否同時合并RA。ASS患者的關節(jié)炎是多關節(jié)炎，以對稱性小關節(jié)炎為主，如腕掌指關節(jié)及近指間關節(jié)，這與RA 關節(jié)受累非常相似[3]。抗CCP 抗體和RF 在ASS 患者中呈陽性，可導致RA 的假診斷[9]。本研究中有1例患者RF 呈陽性、抗CCP 抗體呈陰性，無晨僵，無關節(jié)疼痛、腫脹、畸形，因此并不考慮同時合并RA。

ASS 不僅可以與RA 重疊，也可以與其他結(jié)締組織病重疊。在一項回顧性隊列研究中，220例炎癥性肌病患者中有31 例被診斷為重疊綜合征，48.4%患者合并硬皮病，29.0%合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，22.6%合并RA[10]。本研究中有1 例患者MPO-Ab 呈陽性，pANC 呈陽性，不排除同時與血管炎重疊。經(jīng)支氣管肺活檢在診斷抗合成酶抗體綜合征相關間質(zhì)性肺病（antisynthetase syndrome associated interstitial lung disease, ASSILD）方面作用有限，其對預后和治療選擇的作用尚缺乏足夠的文獻支持，抗ARS 抗體在診斷ASS-ILD 方面較病理檢查更具特異性[11]。因此，該病例并未行支氣管鏡下肺活檢。

ASS 的治療具有挑戰(zhàn)性。由于單用皮質(zhì)類固醇治療的患者復發(fā)率很高，目前常使用皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯。免疫抑制劑的選擇主要取決于疾病的嚴重程度，相關文獻推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤、霉酚酸酯治療輕中度病例，而嚴重病例建議使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺[12]。本研究患者接受皮質(zhì)類固醇和環(huán)磷酰胺沖擊治療后，癥狀均明顯改善。近年來，以利妥昔單抗作為ASS-ILD 初始治療的治療方案逐漸出現(xiàn)。有文獻報道，利妥昔單抗對于皮質(zhì)類固醇和免疫抑制藥物難治的病例具有顯著療效[13]。本研究中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療對患者有效，因此未使用利妥昔單抗。

ASS 患者常因氣促、發(fā)熱就診，容易被誤診。因此，在臨床工作中應加強對ASS 的認識，對于存在發(fā)熱、氣促、關節(jié)疼痛、雷諾現(xiàn)象、技工手的患者，應盡早篩查抗ARS 抗體，必要時積極組織包括呼吸與危重癥醫(yī)學科、風濕科、神經(jīng)內(nèi)科的多學科會診，進行專科檢查，力爭早期診斷和治療，改善患者預后。對于已確診的ASS 患者，若出現(xiàn)新的臨床癥狀，應考慮重疊綜合征，警惕合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等其他結(jié)締組織病。本研究存在一定的局限性：首先，僅納入我院16例ASS 患者，樣本量較小；其次，由于樣本量限制，未分析不同抗ARS 抗體陽性患者的臨床特點，未來有待更大樣本、高質(zhì)量的研究進一步探究。