白細胞相關免疫球蛋白樣受體1在糖尿病中的研究現狀

楊玲瑜 金勇君

濱州醫學院煙臺附屬醫院內分泌科，煙臺 264000

糖尿病是世界性的嚴重健康問題，它是由于胰腺中的β 細胞無法產生足夠的胰島素或體內細胞無法有效利用胰島素而引起的血液中慢性高葡萄糖水平［1-2］。它被認為是一種可能導致高病死率和高發病率的疾病。2016 年，國際糖尿病聯合會報告稱，全球約有4.25億糖尿病患者，預計這一數字在發達國家和發展中國家都將增加，如果沒有適當的管理和控制，預計到2045 年，糖尿病患者人數將達到6.29 億人［3］。炎癥在糖尿病中是一個重要的角色。在糖尿病患者中，存在慢性低度炎癥，表現為高水平的細胞因子（如腫瘤壞死因子α）和其他炎癥標志物（如C 反應蛋白）［4］。這可以通過測量炎癥標志物如C 反應蛋白、IL-18、IL-1 受體拮抗劑和新蝶呤來證明。隨著血糖狀態從正常血糖發展到2 型糖尿病（T2DM），炎癥和免疫生物標志物也隨著這一進展而變化［5］。白細胞相關免疫球蛋白樣受體1（LAIR-1），也稱為CD305，位于人類染色體19q13.4 上的白細胞受體復合體中。LAIR-1 的分子量為32 kDa，作為一種I 型跨膜糖蛋白，其細胞外段包含一個單一的免疫球蛋白樣結構域，細胞內段包含兩個免疫受體酪氨酸基抑制基序（ITIM）［6］。在LAIR-1 與其配體結合后，Src 同源磷酸酶-1（SHP1）被招募到ITIMs，導致進一步招募SHP2 和c 端Src 激酶，這反過來又轉導一個負信號。此外，LAIR-1 能夠抑制細胞活化，導致免疫反應降低［7-8］。總而言之，LAIR-1 是一種抑制性跨膜膠原受體，參與調節白細胞炎癥介質的產生和細胞毒性［7-8］。

T2DM的病理生理學

分泌、環境因素和胰島素抵抗通常是T2DM 的病因。T2DM 的特征是外周胰島素抵抗進而胰島素不敏感造成β細胞功能下降，肝臟葡萄糖生成調節受損，最終導致胰腺β細胞衰竭［9］。高血糖可能是由于胰島素抵抗水平的增加或者降低導致的。胰島素反應可以引起高葡萄糖反應性的損害，促進血糖水平的上升。胰島素抵抗和肥胖的典型特征是過量的脂肪酸，血糖水平的上升與這些多余的脂肪酸相協調，進一步導致胰島素抵抗和β 細胞功能的惡化。最終，血糖水平會上升到全面糖尿病［9］。

炎癥和T2DM的關系

炎癥在胰島素抵抗的發展中起著至關重要的作用，同時胰島素抵抗會導致T2DM。T2DM 的主要特征是不同程度的胰島素抵抗和胰島素分泌的相對不足。炎癥反應可以在T2DM 的發生中建立因果關系，從而進一步促進胰島素抵抗，也可以通過高血糖狀態增強，從而導致T2DM 并發癥［10］。另一項研究直接表明免疫系統激活和慢性低度炎癥參與了T2DM 和胰島素抵抗的發病機制［9］。就炎癥的積極作用而言，炎癥標志物可以用于完善與糖尿病相關的風險預測，可以進一步改善人們的生活方式。然而，炎癥在T2DM 患病率及其并發癥中的觸發作用仍未被研究人員探索。

LAIR-1在炎癥性疾病中的表達

LAIR-1 在破骨細胞（OCs）表面表達，并參與調控破骨細胞的生成［11］。相關研究表明，LAIR-1 在各種造血細胞和實體癌細胞上廣泛分布，也在多種炎癥性疾病中發揮了不可或缺的作用［12-13］。

抑制性免疫受體白細胞相關的IgG 樣受體-1 的可溶性形式（sLAIR-1）與炎癥相關，存在于血漿、尿液和滑膜液中。Kang等［14］收集的足月自然分娩的羊水中sLAIR-1濃度與新生兒肺順應性之間的正相關表明，羊水中sLAIR-1 可能作為新生兒肺成熟的一種新的獨立標志物。在未來，羊水蛋白如sLAIR-1 可能作為早期檢測病毒性LRTIs 或復發性喘息易感性的生物標志物［14-16］。最終，這種生物標志物也可用于針對呼吸道合胞病毒或哮喘發展高危兒童的新的預防或治療策略［17-18］。另外，其家族成員LAIR-2 作為一種可溶性受體表達，也與膠原分子結合，并可能作為膜結合的LAIR-1 的天然競爭對手，作為LAIR-1 的調節因子［8］。在血清和尿液中也可以檢測到sLAIR-1，可能是通過從表達LAIR-1 細胞的表面脫落［13］。有研究表明，sLAIR-1 反映了一種免疫激活的狀態，甚至可以被用作疾病活動性的生物標志物［11-12］。我們推測LAIR-1 從活化淋巴細胞的細胞膜上脫落，可能阻斷了與其配體的相互作用，從而允許淋巴細胞持續激活［19］。當細胞膜脫落時，細胞表面的LAIR-1表達減少，從而使抑制信號減弱。值得注意的是，小鼠和大鼠的基因組中LAIR-1 基因表達與人體內功能不同，且缺乏LAIR-2基因［17，20-21］。

另外，Myers 等［22］使用膠原誘導關節炎模型進行了臨床前研究，這項研究結果揭示了一種涉及LAIR-1 的新機制，通過對T 細胞的調節，最終調節自身免疫性關節炎。與骨關節炎患者相比，類風濕關節炎患者滑膜液中可溶性hLAIR-1 濃度顯著升高，這似乎反映了研究患者關節中的局部炎癥［11］。尋常型銀屑病是一種免疫介導的炎癥性疾病，由先天和適應性免疫系統的細胞和分子介導，具有毀滅性的社會心理后果。研究表明尋常型銀屑病患者中表達LAIR-1 顯著降低［23］。加上Gu 等［20］觀察到，在慢性乙型病毒性肝炎患者中，T 細胞的數量和功能異常，抑制性受體的表達升高。然而，在慢性乙型病毒性肝炎患者的T 細胞上，LAIR-1 的表達呈負相關。病毒相關肝細胞癌的發病機制涉及肝臟炎癥，目前研究證據顯示T 細胞上LAIR-1 表達上調可能是慢性炎癥性HCV G4 相關肝硬化的無侵入性分子標志物［24］。另一發現表明，兒童嚴重瘧疾貧血的特征是LAIR-1 跨膜表達減少，膠原配體（C1q）減少，sLAIR-1 和sLAIR-2 的產生增強，這些分子事件可以促進細胞因子的產生增強，有助于進一步了解兒童嚴重瘧疾貧血的發病機制［21］。在新型冠狀病毒肺炎兒童的中性粒細胞上，LAIR-1作為激活標志物的表達水平較高［25］。

T2DM與LAIR-1的聯系

進食后血糖水平升高會誘導胰島β 細胞產生和分泌胰島素進入血液，胰島素和胰島素受體在細胞膜上的結合誘導葡萄糖轉運蛋白轉運到細胞膜，增加細胞對葡萄糖的攝取，導致血液中葡萄糖水平下降，胰腺不能產生足夠的胰島素，胰島素作用不當或兩者皆有，導致高血糖［1］。胰島素信號的抑制是由應激和炎癥反應的介質去磷酸化κ 激酶復合物抑制劑（IKK-β）和c-Jun 氨基末端激酶（JNK1）對胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化引起的。而JNK1 和IKK-β 誘導各種與炎癥反應相關的基因的轉錄激活可以導致胰島素抵抗。此外，葡萄糖的流入也激活了JNK1 和IKK-β 信號通路。激活的IKK-β磷酸化Iκβα，能促進蛋白酶體中Iκβα的泛素化和降解，并導致核因子-κB 轉位到細胞核中，誘導各種相關基因的轉錄。

LAIR-1 通路由膠原蛋白、C1q 和脂聯素附著到LAIR-1 細胞外表面而激活，這導致細胞內LAIR-1 ITIM 酪氨酸殘基被Src 家族激酶磷酸化。活化的造血細胞磷酸酶已被證明可以通過IKK來阻止核轉錄因子κB（NF-κB）的活化和核轉位。造血細胞磷酸酶活性還通過阻止干擾素調節因子（IRF）的TANK-binding kinase 1（TANK-1）磷酸化抑制IRF 從細胞質到細胞核的激活和轉運。這些事件隨后阻斷了編碼IRF和NF-κB反應元件的炎癥介質基因的轉錄［26］。

綜上，LAIR-1 和糖尿病有共同的IKK 通路（圖1），進而抑制下游 NF-κB 的活化和核轉位，二者之間有著密不可分的關系。

圖1 糖尿病中高血糖和LAIR-1可能介導的信號通路

結論

糖尿病是一種復雜的慢性炎癥性代謝疾病。胰島素信號抑制引起的胰島素抵抗導致一系列的免疫反應，從而加劇炎癥狀態，導致高血糖。先天免疫反應缺陷和適應性免疫反應功能障礙被認為是糖尿病患者免疫系統抵御入侵病原體的原因，并且LAIR-1參與很多已有研究證明脂聯素與胰島素抵抗和炎癥相關，但具體機制仍不清楚［9，14-16］。而具有胰島素增敏性的脂聯素是LAIR-1 的配體，我們猜想LAIR-1 可能對糖尿病這一炎癥引起的代謝性疾病發揮了關鍵的作用。由于條件限制問題，LAIR-1 在糖尿病中參與的作用機制有待澄清，但LAIR-1作為一種抑制性免疫調節受體，參與多種炎癥性疾病的調節，對針對LAIR-1 的制劑開發及應用或將成為糖尿病預防和治療研究領域的重大突破。此外，我們還討論了LAIR-1可能通過調節炎癥反應進而降低患者胰島素抵抗與糖尿病患病率。這將為進一步設計針對LAIR-1 和T2DM 這類炎癥性疾病的免疫療法提供新的見解。

作者貢獻聲明楊玲瑜：文章撰寫、論文設計與醞釀；金勇君：指導、對文章的知識性內容作批評性審閱