?？颂婺崧?lián)合常規(guī)化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及免疫功能的影響

胡軍，謝遠(yuǎn)航

三明市第一醫(yī)院，福建三明 365000

肺癌是人體內(nèi)外各種因素綜合共同作用的結(jié)果，其中以非小細(xì)胞肺癌最為多見(jiàn)。非小細(xì)胞肺癌如若發(fā)現(xiàn)足夠及時(shí)，或許可以治愈[1]。但絕大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)已是晚期，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，傳統(tǒng)化療治療效果甚微。如今，針對(duì)肺癌的治療手段包括放化療、手術(shù)切除、靶向治療、免疫治療、臨床試驗(yàn)，其中選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治療通過(guò)激活下游信號(hào)通路達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的作用，對(duì)正常細(xì)胞造成的傷害要小于放化療。鹽酸埃克替尼是中國(guó)研發(fā)的一種EGFR 基因突變型非小細(xì)胞型肺癌的靶向藥物，其通過(guò)特異性結(jié)合EGFR 受體精準(zhǔn)選擇腫瘤致癌位點(diǎn)，減輕機(jī)體正常組織細(xì)胞受藥物不良反應(yīng)及免疫抑制，其效果與國(guó)外上市的吉非替尼效果旗鼓相當(dāng)[2]?；诖耍狙芯刻接懓？颂婺崧?lián)合常規(guī)化療對(duì)2019 年6 月—2022 年12 月三明市第一醫(yī)院院收治的76 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及干預(yù)前后免疫功能、腫瘤標(biāo)志物改善情況，旨在為臨床診療提供有效的參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者76 例為研究對(duì)象，按照治療方案不同分為研究組37 例采用埃克替尼聯(lián)合常規(guī)化療，對(duì)照組37 例采用常規(guī)化療。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。所有患者均對(duì)本研究?jī)?nèi)容、目的及意義知曉并簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)三明市第一醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)穿刺取活檢行病理檢查明確晚期非小細(xì)胞肺癌患者[3]；②TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期患者；③無(wú)其他系統(tǒng)腫瘤病史患者；④EGFR 基因突變性患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例資料不完整患者；②卡氏評(píng)分（Karnofsky）＜60 分患者；③合并各器官嚴(yán)重功能障礙患者；④伴顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者。

1.3 方法

所有患者均采用常規(guī)化療方案，多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20041128；規(guī)格：80 mg）75 mg/m2聯(lián)合注射用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357；規(guī)格：20 mg）75 mg/m2靜脈滴注，1 次/3 周。21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療4 個(gè)療程。

在此基礎(chǔ)上，研究組患者口服鹽酸?？颂婺崞▏?guó)藥準(zhǔn)字H20110061；規(guī)格：125 mg）125 mg，3次/d。21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療4 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床治療效果：參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，用藥滿6個(gè)療程后評(píng)價(jià)，其中Ⅰ級(jí)為病灶全部消失，持續(xù)時(shí)間至少>1個(gè)月；Ⅱ級(jí)為病灶消失程度≥50%，持續(xù)時(shí)間至少>1 個(gè)月；Ⅲ級(jí)為病灶的大小、數(shù)量無(wú)變化，或增大程度≥25%，或消失程度＜50%；Ⅳ級(jí)為病灶增大程度≥25%?？陀^有效率=Ⅰ級(jí)有效率+Ⅱ級(jí)有效率，疾病控制率=Ⅰ級(jí)有效率+Ⅱ級(jí)有效率+Ⅲ級(jí)有效率。

②免疫功能：所有患者均于用藥前后清晨抽取空腹靜脈血3 mL，充分離心5 min 后，棄上清，使用生理鹽水洗滌1 次，應(yīng)用自動(dòng)流式細(xì)胞儀[20182220262，DxFLEX，貝克曼庫(kù)爾特生物科技（蘇州）有限公司]檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

③腫瘤標(biāo)志物：抽血及離心方法同上，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段（cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）的水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者客觀有效率及控制率比較

對(duì)照組客觀有效率及疾病控制率均低于研究組，但僅疾病控制率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者客觀有效率及控制率比較

2.2 兩組患者用藥前后免疫功能改善情況比較

用藥前兩組免疫功能情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥后兩組CD4+、CD4+/CD8+均高于用藥前，CD8+低于用藥前，且研究組改善更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者用藥前后免疫功能改善情況比較（±s）

表3 兩組患者用藥前后免疫功能改善情況比較（±s）

注：與用藥前相比，*P＜0.05。

組別研究組（n=37）對(duì)照組（n=37）t 值P 值CD4+（%）用藥前42.61±1.5242.87±1.460.7500.456用藥后（49.04±1.47）*（44.35±1.48）*13.676＜0.001 CD8+（%）用藥前34.09±1.6634.28±1.540.5100.612用藥后（23.74±1.41）*（26.95±1.45）*9.654＜0.001 CD4+/CD8+用藥前1.24±0.151.25±0.170.2680.789用藥后（2.01±0.25）*（1.53±0.18）*9.478＜0.001

2.3 兩組患者用藥前后腫瘤標(biāo)志物改善情況比較

用藥前兩組腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥后兩組CEA、CYFRA21-1 水平均低于用藥前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者用藥前后腫瘤標(biāo)志物改善情況比較[（±s），ng/mL]

表4 兩組患者用藥前后腫瘤標(biāo)志物改善情況比較[（±s），ng/mL]

注：與用藥前相比，*P＜0.05。

組別研究組（n=37）對(duì)照組（n=37）t 值P 值CEA用藥前69.35±8.2268.85±9.040.2490.804用藥后（27.52±2.39）*（32.83±2.86）*8.666＜0.001 CYFRA21-1用藥前8.03±1.457.79±1.430.7170.476用藥后（3.52±0.63）*（4.27±0.79）*4.515＜0.001

3 討論

因肺泡沒(méi)有感覺(jué)神經(jīng)，使得非小細(xì)胞肺癌早期多無(wú)典型臨床癥狀，多數(shù)患者確診已處于晚期階段。如今，主要治療手段是以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。該化療方案主要抑制細(xì)胞增殖分化，因其具備殺滅腫瘤細(xì)胞作用，進(jìn)而易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞免疫抑制效應(yīng)，有利于控制癌細(xì)胞進(jìn)展，從而影響患者的治療效果[5]。鹽酸?？颂婺崾俏覈?guó)科學(xué)工作者和腫瘤專家自主研創(chuàng)的新一代靶向抗癌藥，主要通過(guò)借助下游靶分子作用調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞，在抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)還可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，以彌補(bǔ)單純化療方案的不足[6]。

在肺癌的進(jìn)展過(guò)程中，與癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移最密切相關(guān)的病理生理過(guò)程是血管新生，研究指出，抑制腫瘤血管新生有助于遏制疾病進(jìn)展[7-8]。國(guó)內(nèi)外均有研究指出，?？颂婺峋邆湟种蒲苄律淖饔肹9-10]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的客觀有效率（62.16%）、疾病控制率（89.19%）均高于對(duì)照組的43.24%、69.70%，但僅疾病控制率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示?？颂婺崧?lián)合常規(guī)化療有助于提高整體治療效果。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均是重要的T 淋巴細(xì)胞，前者主要參與抗腫瘤及免疫應(yīng)答，后者可抑制細(xì)胞免疫功能。若CD4+/CD8+水平下調(diào)時(shí)，提示細(xì)胞受到抑制，從而造成腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象[11]。本研究結(jié)果顯示，用藥后研究組CD4+（49.04±1.47）% 、CD4+/CD8+（2.01±0.25），對(duì)照組CD4+（44.35±1.48）%、CD4+/CD8+（1.53±0.18）均高于用藥前，研究組CD8+（23.74±1.41）%、對(duì)照組CD8+（26.95±1.45）%均低于用藥前（P＜0.05）。與李耀杰等[12]的結(jié)果保持一致，顯示用藥前聯(lián)合組CD4+（41.64±1.34）%、基礎(chǔ)組CD4+（41.46±1.45）%均低于用藥后，聯(lián)合組CD8+（33.85±1.73）、基礎(chǔ)組CD8+（33.36±1.65）%均高于用藥后（P＜0.05）。表明?？颂婺嵊兄诮獬庖咭种茽顟B(tài)，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，李耀杰等[12]研究是通過(guò)對(duì)比聯(lián)合用藥（鹽酸埃克替尼聯(lián)合鹽酸吉西他濱、順鉑）與基礎(chǔ)組（鹽酸吉西他濱與順鉑）輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及免疫功能；其中聯(lián)合組患者的客觀有效率及疾病控制率明顯高于基礎(chǔ)組，同時(shí)可改善免疫功能，與本研究結(jié)果大致相符，進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合用藥有助于提高整體治療效果，共同發(fā)揮抗腫瘤作用。

晚期非小細(xì)胞肺癌通常存在腫瘤侵襲性生長(zhǎng)現(xiàn)象，CEA、CYFRA21-1水平與腫瘤發(fā)生侵襲性生長(zhǎng)密切相關(guān)[13]。若CYFRA21-1 水平上調(diào)可導(dǎo)致疾病進(jìn)展，引起CEA 水平上調(diào)，從而使得腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[14]。蘭文斌等[15]研究發(fā)現(xiàn)，埃克替尼聯(lián)合常規(guī)化療方案有助于延緩疾病進(jìn)展，上調(diào)CD4+水平，下調(diào)CD8+水平，下調(diào)CEA、CYFRA21-1 水平，且具備相似的安全性。用藥前兩組CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥后兩組CEA、CYFRA21-1水平均低于用藥前，且研究組下降趨勢(shì)更顯著（P＜0.05），加以證實(shí)?？颂婺嵊兄诮档湍[瘤標(biāo)志物水平，延緩疾病進(jìn)展。其原因可能是順鉑通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的DNA 復(fù)制及損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)以達(dá)到抗腫瘤作用。?？颂婺嵬ㄟ^(guò)強(qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體以達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的作用。

綜上所述，埃克替尼聯(lián)合常規(guī)化療有助于改善晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫功能，顯著降低CEA、CYFRA21-1 表達(dá)水平，從而提高整體治療效果。