調中益氣湯加味治療非小細胞肺癌表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑相關腹瀉脾氣虧虛證的臨床研究※

韓坤余 劉 穎 趙常國△

(1.云南中醫藥大學第一臨床醫學院2020級碩士研究生,云南 昆明 650021;2.云南省中醫醫院腫瘤科,云南 昆明 650021)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)作為肺癌中最常見的組織學類型,其發病占肺癌總數的 80%～85%[1]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是NSCLC中突變頻率最高的基因,敏感突變率約50%[2-3]。其中EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI) 作為最先成功開發的靶向治療抗腫瘤藥物之一,顯著改善了NSCLC患者的生存狀況,改變了NSCLC的標準治療模式[4]。腹瀉作為EGFR-TKI臨床應用中的主要不良反應,總體發生率為9.5%～95.2%[5],腹瀉嚴重影響使用EGFR-TKI患者的依從性,是臨床上的一個嚴重而棘手的問題。目前,多數學者認為EGFR-TKI相關腹瀉是腸道蠕動變化、結腸隱窩損害、腸道菌群異常等多因素共同作用的結果[6]。中醫學認為,脾氣虧虛為NSCLC EGFR-TKI相關腹瀉的關鍵病機之一,以健脾益氣、化濕止瀉治法為主。此外,中醫藥可改善EGFR-TKI相關腹瀉患者的臨床癥狀,延長其生存期,故而成為臨床常用治療方式之一[7]。2021年8月至2022年8月,我們應用調中益氣湯加味治療NSCLC EGFR-TKI相關腹瀉脾氣虧虛證35例,并與參苓白術顆粒治療35例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為云南省中醫醫院腫瘤科門診患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組35例,男19例,女16例;年齡46～75歲,平均(62.40±9.16) 歲;腺癌29例,鱗癌6例;口服吉非替尼12例,阿法替尼10例,奧希替尼13例;腹瀉分級[8]:1級11例,2級24例。對照組35例,男15例,女20例;年齡45～75歲,平均(63.60±8.10)歲;腺癌30例,鱗癌5例;口服吉非替尼15例,阿法替尼9例,奧希替尼11例;腹瀉分級:1級6例,2級29例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南(2021版)》[9]中NSCLC的診斷標準,臨床以咳嗽、咯痰、咯血、喘鳴、胸悶、氣急、胸痛等為主要臨床表現。經基因檢測確定NSCLC EGFR基因突變。腹瀉診斷參照《內科學》[10]:排便次數增多(>3次/d),或糞便量增加(>200 g/d),或糞質稀薄(含水量>85%)。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]、《泄瀉中醫診療專家共識意見(2017)》[8]診斷標準,辨證為泄瀉脾氣虧虛證[12]。主癥:大便次數增多,每日3次以上,便質稀溏或呈水樣便;次癥:神疲乏力,食少納呆,食后腹脹,面色萎黃;舌脈:舌質淡,苔薄白,脈細弱。

1.2.3 納入標準 符合中西醫診斷標準,且腹瀉分級屬于1～2級;吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼治療過程中出現腹瀉的患者;年齡18～75歲,性別不限;預計存活3個月以上;Karnofsky功能狀態評分(KPS)[11]≥60分;觀察期間未進行放化療等其他特殊治療;依從性好,有隨訪可能。

1.2.4 排除標準 靶向治療同時合并化療等其他抗腫瘤治療者;有消化道出血、腸梗阻等需禁食者;與靶向治療無關的腹瀉,如腫瘤自身所引起、化療相關性、腸道感染性、急性中毒所致、肝膽胰源性、消化道器質性病變所致、內分泌疾病相關性腹瀉等;伴有心、肝、腎、腦、造血系統等較嚴重的疾病者;過敏體質或已知對本研究中藥成分過敏者;妊娠期、哺乳期婦女;臨床資料不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予參苓白術顆粒(云南騰藥制藥股份有限公司,國藥準字Z53020280)6 g,每日3次口服。

1.3.2 治療組 予調中益氣湯加味。藥物組成:炙黃芪60 g,黨參30 g,薏苡仁30 g,茯苓30 g,山藥30 g,麩炒蒼術20 g,升麻20 g,柴胡15 g,陳皮15 g,木香10 g,砂仁10 g,炙甘草5 g。以上均為顆粒劑,由江陰天江藥業有限公司提供。日1劑,開水200 mL沖服,每日3次飯后溫服。

1.3.3 療程 2組均7天為1個療程,治療2個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后中醫癥狀評分變化[11]。將大便泄瀉、神疲乏力、食少納呆、食后腹脹、面色萎黃按無、輕、中、重度各記0、2、4、6分。②比較2組治療前后KPS評分[11]。提高:KPS評分較治療前增加>10分,降低:KPS評分較治療前減少≥10分,穩定:KPS評分較治療前增加或減少<10分。③觀察2組腹瀉復發情況。療程結束后第7天電話隨訪2組腹瀉療效顯效和有效的患者,若患者腹瀉程度加重,可將其判定為復發。

1.5 腹瀉療效標準 顯效:療程結束后,腹瀉分級減少2級;有效:療程結束后,腹瀉分級減少1級;無效:未達上述標準[8]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6 中醫證候療效標準 療效指數(尼莫地平法)= (治療前中醫證候評分-治療后中醫證候評分)/治療前中醫證候評分×100%。臨床痊愈:癥狀、體征消失或基本消失,中醫證候評分減少≥95%;顯效:癥狀、體征明顯改善,中醫證候評分減少≥70%;有效:癥狀、體征均好轉,中醫證候評分減少≥30%;無效:癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,中醫證候評分減少<30%[11]。總有效率=(臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組腹瀉療效比較 治療組總有效率91.43%(32/35),對照組總有效率77.14%(27/35),2組腹瀉療效比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組優于對照組。見表1。

表1 2組腹瀉療效比較 例

2.2 2組中醫證候療效比較 治療組總有效率91.43%(32/35),對照組總有效率68.57%(24/35),2組中醫證候療效比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組優于對照組。見表2。

表2 2組中醫證候療效比較 例

2.3 2組治療前后中醫癥狀評分比較 除對照組面色萎黃評分外,2組治療后其余癥狀評分均較本組治療前改善(P<0.05)。治療組治療后除食后腹脹評分外,其余癥狀均較對照組改善(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫癥狀評分比較 分,M(P25,P75)

2.4 2組KPS評分比較 2組治療后KPS評分比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組治療后KPS評分優于對照組。見表4。

表4 2組KPS評分比較 例(%)

2.5 2組腹瀉復發情況比較 治療組復發率12.50%(4/32),對照組復發率37.04%(10/27),2組腹瀉復發率比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組低于對照組。見表5。

表5 2組腹瀉復發情況比較 例(%)

3 討論

肺癌是一種起源于支氣管黏膜和肺泡細胞的惡性腫瘤,其發病率逐年提升,病死率居惡性腫瘤之首[13],我國每年約有71.5萬人死于肺癌,占世界肺癌死亡病例數的39.8%[14]。從肺癌的病理組織學類型來看,80%～85%為NSCLC,包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等[15]。EGFR的異常表達可促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移[16],其在NSCLC中突變率較高。EGFR-TKI可顯著提高EGFR基因突變陽性NSCLC患者的總生存率和無進展生存期[17]。當前,以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達克替尼和奧希替尼等為代表的EGFR-TKI已成為EGFR突變晚期NSCLC不可或缺的治療手段[18]。

腹瀉是EGFR-TKI最常見的不良反應之一,臨床表現為大便次數明顯增多和大便性狀的改變,大便次數常>3次/d,大便性狀可表現為稀便、水樣便、黏膿便或膿血便[9],腹瀉嚴重時,患者可出現水電解質紊亂、皮膚黏膜彈性變差、嗜睡、煩躁、高熱等脫水或中毒癥狀[19],嚴重影響了患者對靶向藥物的依從性及日常生活起居。有研究顯示,EGFR-TKI相關腹瀉的發生,可能與EGFR-TKI增加了腸道氯化物的分泌、改變了胃腸通透性、破壞了回腸組織等有關[20-22]。現代醫學治療本病以止瀉為主,常用藥物為洛哌丁胺、蒙脫石散、益生菌、可待因等,若患者腹瀉嚴重或出現水電解質紊亂,則積極配合靜脈補液治療[5]。本研究對照組應用參苓白術顆粒治療,其源于參苓白術散,出自《太平惠民和劑局方·卷三》,原文記載該方可治療“脾胃虛弱,飲食不進,多困少力,中滿痞噎,心忪氣喘,嘔吐泄瀉,及傷寒咳噫”,具有益氣健脾、滲濕止瀉之功。參苓白術散可調節脾胃升降,使脾胃運化功能正常,而脾主升清,胃主降濁,脾胃之氣健運,腹瀉減少[23-24]。研究顯示,參苓白術散可明顯降低結腸黏膜腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量[25],這可能是該方治療腹瀉的機制之一。

根據臨床癥狀,可將EGFR-TKI相關腹瀉歸屬為中醫學泄瀉范疇。其病位主要在脾、胃,與肝、腎、大腸、小腸密切相關,正如《古今醫徹·泄瀉論》指出“泄瀉之因多端,而要以脾胃為本”。其病機為脾虛濕盛,脾失健運,水濕不化,腸道清濁不分,傳化失司。有中醫學者認為,該病的發生可能與靶向藥物對腸胃的刺激作用或者靶向藥物的寒熱屬性有關[26],患者口服靶向藥物,脾胃之氣受損,加之患者素體脾胃虛弱,致使脾氣虧虛,脾失健運,水濕內停,腸道傳化失常發為泄瀉。既往文獻研究表明[27-30],本病中醫證型以虛證居多,其中脾氣虧虛、脾胃虛弱、腎陽虛衰為最常見證型,以健脾益氣、化濕止瀉、溫補脾腎等治法為主。本研究選用脾氣虧虛證EGFR-TKI相關腹瀉作為研究對象,以健脾理氣、燥濕止瀉作為本病的基本治法,療效確切。調中益氣湯出自李東垣《脾胃論·卷中》“治四肢滿悶……大小便清利而數,或上飲下便……嗜臥無力,不思飲食”,根據本病患者病情,本研究調中益氣湯加味對原方進行了劑量及藥物上的調整。相較于原方,本研究所用黃芪經炙后,其補氣升陽之功更甚,更適合脾氣虧虛證。甘草易為炙甘草,以加強補脾益氣之效。人參雖能大補元氣,但考慮其性過于溫燥,故取用黨參。在原方基礎上加薏苡仁、茯苓、山藥加強健脾止瀉之功,加砂仁溫脾止瀉。方中炙黃芪、黨參共為君藥,炙黃芪味甘微溫,補中益氣,升陽固表,黨參補脾益氣,與炙黃芪協同增效。麩炒蒼術燥濕健脾,砂仁溫脾止瀉,木香行氣健脾,陳皮理氣健脾,且防甘味藥導致滯滿,薏苡仁健脾止瀉,茯苓甘淡滲利,既健脾,又滲濕,山藥補脾肺腎,擅補脾胃之虛損,以上共為臣藥。升麻、柴胡升陽明、少陽之清氣,提中焦下陷之清氣,清陽升則濁陰降,為佐藥。炙甘草甘溫,補脾益氣,調和諸藥。全方共奏健脾理氣、燥濕止瀉之效,治療脾氣虧虛引起的泄瀉。有研究顯示,調中益氣湯可降低血清腫瘤標志物水平,有助于緩解腫瘤病情,提高患者生活質量[31]。調中益氣湯治療泄瀉,取得了滿意的臨床療效[32-33]。

本研究結果顯示,治療組腹瀉療效、中醫證候療效均優于對照組(P<0.05)。除對照組面色萎黃評分外,2組治療后其余癥狀評分均較本組治療前改善(P<0.05)。治療組治療后除食后腹脹評分外,其余癥狀評分均較對照組改善(P<0.05)。治療組治療后KPS評分優于對照組(P<0.05)。治療組腹瀉復發率低于對照組(P<0.05)。說明調中益氣湯加味能更好地改善患者臨床癥狀,提高患者體力狀況,療效確切,并能更好地控制患者腹瀉復發情況,可使患者獲得更好的遠期效益。

綜上所述,調中益氣湯加味治療NSCLC EGFR-TKI相關腹瀉,能明顯改善患者腹瀉癥狀,緩解臨床癥狀,提高體力狀況,降低腹瀉復發率,療效確切,安全可靠,為靶向治療后腹瀉的治療提供新的思路和用藥經驗,值得臨床推廣應用。