滋腎疏肝方聯合中藥溻漬治療腎虛肝郁型卵巢早衰閉經臨床觀察※

王 甫 錢 粒 崔曉慶 鄭 麗

(1.南通大學附屬南通市婦幼保健院中醫藥科,江蘇 南通 226001;2.南通大學附屬醫院病理科,江蘇 南通 226001;3.南通大學附屬南通市婦幼保健院婦科,江蘇 南通 226001;4.南通大學附屬南通市婦幼保健院中醫科,江蘇 南通 226001)

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是女性40歲前卵巢功能減退性疾病,臨床主要癥狀表現為閉經、不孕,伴隨著雌激素水平降低、促性腺激素升高[1]。現代醫學多采用激素替代治療、免疫治療、促排卵治療,治療效果不太理想,且長期治療有誘發子宮內膜癌、乳腺癌的風險[2-3]。POF屬中醫學“閉經”“不孕”等范疇,腎藏精、精化血,肝藏血、血養精,女子經血來潮是腎主閉藏、肝主疏泄共同作用的結果。腎氣虧虛則統攝乏力,精血不足;肝郁則疏泄失常,痹阻胞脈。腎虛肝郁是POF主要證型,治宜補腎益精,疏肝活血[4]。

POF屬于一種自身免疫性疾病,患者多伴有T淋巴細胞紊亂所致細胞免疫功能受損。下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調所致內分泌激素代謝紊亂是POF的主要病理特征[5-6]。改善細胞免疫功能、調節內分泌激素是治療POF閉經的關鍵“靶點”。2018年10月至2021年12月,我們在激素替代治療基礎上應用滋腎疏肝方聯合中藥溻漬治療腎虛肝郁型POF閉經50例,并與激素替代治療50例對照,觀察臨床療效及對細胞免疫功能、性激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部100例均為南通大學附屬南通市婦幼保健院中醫科門診患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組50例,年齡24～40歲,平均(31.25±5.12)歲;病程7～24個月,平均(12.04±1.45)個月;月經初潮年齡12～16歲,平均(13.42±1.24)歲;體質量指數(BMI)18～27,平均22.31±3.25;婚姻狀況:已婚34例,未婚16例;孕次:1次7例,2～3次19例,4次及以上4例。對照組50例,年齡23～38歲,平均(30.47±5.20)歲;病程8～23個月,平均(11.65±1.26)個月;月經初潮年齡12～15歲,平均(13.15±1.31)歲;BMI 18～28,平均22.28±3.14;婚姻狀況:已婚38例,未婚12例;孕次:1次5例,2～3次20例,4次及以上5例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《早發性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[7]中POF閉經的診斷標準。①40歲前閉經;②閉經時間≥6個月;③連續2個月經周期血清卵泡刺激素(FSH)≥40 U/L,雌二醇(E2)≤73.22 pmol/L;④經陰道彩色多普勒顯示卵泡數量減少或無卵泡。中醫診斷參照《中醫病證診斷療效標準》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9],符合腎虛肝郁證辨證標準。主癥:腰骶酸痛,煩躁易怒;次癥:陰道干澀,性欲下降,胸脅脹痛,胸悶失眠;舌脈:舌質暗淡,舌苔薄,脈細沉。符合主癥、3項次癥,結合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標準 符合西醫、中醫診斷標準及辨證標準;年齡19～40歲;近3個月未使用激素治療者;本研究經南通大學附屬南通市婦幼保健院醫學倫理委員會審批通過,患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 先天性閉經或后天器質性疾病(多囊卵巢綜合征、垂體腫瘤、子宮病變)或損傷所致閉經者;合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙者;合并造血系統、免疫系統疾病者;對本研究藥物過敏者。

1.2.4 剔除脫落標準 因各種原因自動退出者;治療過程中出現嚴重并發癥中斷試驗者;病例資料缺失影響療效評估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予激素替代治療。月經來潮后第5天予戊酸雌二醇片(拜爾醫藥保健有限公司廣州分公司,國藥準字J20130009)1 mg,每日1次口服,連服21天。戊酸雌二醇片服用16天時加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準字H20041902)100 mg,每日2次。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用滋腎疏肝方聯合中藥溻漬。滋腎疏肝方藥物組成:熟地黃20 g,菟絲子20 g,山藥20 g,女貞子15 g,淫羊藿15 g,白芍15 g,丹參15 g,當歸15 g,枸杞15 g,柴胡10 g,白術10 g,鹿角霜10 g,香附10 g,甘草6 g。氣虛乏力甚者加黃芪20 g、黨參15 g;畏寒肢冷甚者加肉桂10 g、紫河車6 g;肝郁甚者加郁金15 g、陳皮15 g;腰膝酸軟甚者加杜仲10 g、懷牛膝10 g。日1劑,由南通大學附屬南通市婦幼保健院藥房統一配制,分2袋,每裝100 mL,早、晚各溫服1袋。中藥溻漬藥物組成:艾葉100 g,透骨草100 g,紅花15 g,桂枝15 g,丹參15 g,當歸20 g,川芎20 g,仙茅10 g,淫羊霍10 g,炒芥子10 g,炒白芍10 g。日1劑,上藥水煎取汁150 mL,將20 cm×12 cm脫脂棉全部浸入藥液中,撈出后外敷于關元至恥骨陰毛毛際處,在溻漬棉上覆蓋保鮮膜。予特定電磁波治療儀(四川錦辰嘉煜醫療器械有限公司)照射敷貼部位,每次30 min,每日1次,自月經來潮后第10天起開始治療,連續治療11天。

1.3.3 療程 2組均治療3個月經周期。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后中醫證候評分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9],2項主癥記0、2、4、6分,4項次癥記0、1、2、3評分,總評分0～24分,分值越高,中醫癥狀越嚴重。②比較2組治療前后細胞免疫功能。采集患者空腹靜脈血4 mL,3000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)取血清,采用FACS Calibur型流式細胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+,計算CD4+/CD8+。③比較2組治療前后激素水平。同上取血清,采用全自動化學發生免疫分析儀(美國貝克曼)檢測血清FSH、黃體生成激素(LH)、E2含量。采用化學發光法,試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。④2組安全性。觀察胃腸道反應(惡心、嘔吐)、乳房脹痛、乳腺增長、肝腎功能異常等。

1.5 療效標準 療效指數=(治療前中醫證候評分-治療后中醫證候評分)/治療前中醫證候評分×100%。痊愈:臨床癥狀及體征基本消失,血清激素水平恢復正常;療效指數≥90%。顯效:臨床癥狀及體征、血清激素水平明顯改善,月經來潮;90%>療效指數≥70%。有效:臨床癥狀及體征、血清激素水平有所改善,月經偶有來潮;70%>療效指數≥30%。無效:臨床癥狀及體征、血清激素水平均無改善;療效指數<30%[9]。總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組試驗完成情況 治療過程中,治療組中途退出1例,資料缺失1例;對照組中途退出2例,出現不良反應終止試驗1例,資料缺失1例。最終完成試驗94例,治療組48例,對照組46例。

2.2 2組療效比較 治療組總有效率91.67%(44/48),對照組總有效率71.74%(33/46),2組療效比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組優于對照組。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.3 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05),比較差異有統計學意義。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分,

2.4 2組治療前后細胞免疫功能比較 2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),CD8+較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后細胞免疫功能比較

2.5 2組治療前后激素水平比較 2組治療后血清FSH、LH水平均較本組治療前降低(P<0.05),E2水平較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清FSH、LH水平均低于對照組(P<0.05),E2水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后激素水平比較

2.6 2組安全性比較 2組安全性比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組安全性比較 例(%)

3 討論

POF是指40歲以前女性卵巢功能衰退,進而導致卵巢萎縮性持續性閉經和性器官萎縮,發病率約1%～3%,其中繼發性閉經發病率約4%～18%,且呈逐年上升、發病年齡低齡化趨勢[10-11]。子宮內膜薄則月經周期不規則,甚則閉經。現代醫學尚無特異性治療方法,激素替代治療可通過作用于靶器官促進卵泡發育、調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能等途徑,改善雌激素缺乏癥狀,緩解生殖道萎縮,但并不能完全恢復已衰竭的卵巢功能[12]。且長期治療有誘發子宮內膜癌、乳腺癌的風險,停藥后存在高復發的風險[13]。

中醫學并無POF病名,從臨床癥狀可歸屬“閉經”“血枯”“不孕”等范疇。《素問·評熱病論》云“月事不來者,胞脈閉也”,清·薛雪《醫經原旨》云“血枯者,月水斷絕也”,《類經·疾病類》曰“血枯一證與血隔相似,皆經閉不通之候”,均有POF典型臨床癥狀。明·虞摶《醫學正傳》曰“況月經全借腎水施化,腎水既乏,則經血日以干涸,以致或先或后,淋漓無時”,清·傅山《傅青主女科》曰“腎氣之本虛,又何能盈滿而化經水而外泄耶”,可見腎虛是POF的病理基礎。宋·陳沂《陳素閹婦科補解》云“婦人月水不通屬瘀血凝滯者,十之七八”,清·葉天士《臨證指南醫案》云“女子以肝為先天,陰性凝結,易于拂郁,郁則氣滯血亦滯”,說明肝氣不疏是POF發病的重要環節。腎藏精,肝藏血,肝腎同源,疏泄封藏互為制約,腎虛則水不涵木,肝失所養,疏泄乏力,氣機運行不暢,則致氣滯血瘀,痹阻胞脈,行經不行。補腎益精、疏肝活血是治療根本法則[14]。滋腎疏肝方、中藥溻漬制劑為我院自擬方劑,分別由14味、11味中藥組成,利用中藥內服、外敷協同作用,聯合治療腎虛肝郁型POF閉經效果肯定。滋腎疏肝方中熟地黃滋陰補腎,填精益髓;菟絲子補陽益陰,滋腎養肝;女貞子滋補肝腎,益陰養血,三者共為君藥,共奏滋陰補腎、益精填髓之功。當歸補血活血,通經活絡;白芍養血斂陰,柔肝止痛;柴胡疏肝解郁,升舉陽氣;淫羊藿補腎壯陽,祛風除濕;鹿角霜補腎助陽,收斂止痛。五者共為臣藥,可助君藥補腎活血之功,也能疏肝潛陽。白術健脾益氣,燥濕利水;山藥益氣養陰,顧護脾肺,補腎固精;丹參活血通絡,祛瘀消癰;香附疏肝解郁,理氣寬中;枸杞滋補肝腎,益精養血。五者共為佐藥,能助君藥、臣藥補腎疏肝、活血通絡之功。甘草調和諸藥,為使藥。全方共奏補腎填精、疏肝理氣、調理沖任功效。中藥溻漬方中重用艾葉、透骨草,艾葉溫經止血,散寒止痛;透骨草舒筋通絡,活血止痛;丹參活血袪瘀止痛;當歸活血補血;淫羊蒮補腎陰;炒芥子通絡止痛;炒白芍養血調經止痛;紅花活血通經散瘀;桂枝辛溫通陽,溫經散寒;川芎辛溫香竄,為血中之氣藥。全方集行、通、溫于一體,共奏溫經散寒通絡之效。溻漬療法可避免肝臟首過效應,降低毒副反應風險[15]。借助溻漬療法吸收、擴散、輻射等途徑,通過人體皮膚、腧穴對經絡、臟腑進行開宣腠理,貫絡通經,達到治療效果。本研究結果顯示,治療組總有效率91.67%(44/48),對照組總有效率71.74%(33/46),治療組療效優于對照組(P<0.05)。2組治療后中醫證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。與黎玉婷等[16]文獻報道基本相似,說明滋腎疏肝方聯合中藥溻漬能緩解腎虛肝郁型POF閉經患者臨床癥狀,提高療效。

POF是一種自身免疫性疾病,細胞免疫功能在其中發揮著重要作用[17]。CD3+作為成熟T淋巴細胞,反映細胞總體免疫功能;CD4+是具有免疫功能的輔助T淋巴細胞,CD8+為具有細胞毒性的T淋巴細胞,CD4+/CD8+表達失衡與POF密切相關[18]。現代藥理研究證實,熟地黃主要提取物地黃苷、花糖苷、松果菊苷可通過核因子-κB(NF-κB)/Nod樣受體蛋白3(NLRP3)信號通路,抑制糖尿病小鼠炎性反應[19]。菟絲子主要有效成分黃桐苷類、甾醇類可通過激活信號轉導與轉錄激活因子3(STAT3)通路,抑制胚胎著床障礙模型大鼠子宮內膜組織炎性細胞浸潤程度,改善子宮內膜容受性[20]。女貞子主要有效成分女貞苷、齊墩果酸、多糖、槲皮素可通過上調白細胞介素10(IL-10)、下調IL-17,治療去卵巢骨質疏松癥模型大鼠[21]。臨床研究也表明,中藥溻漬療法、補腎活血方可通過抑制IL-18、腫瘤壞死因子α(TNF-α),升高T淋巴細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+,治療POF[22-23]。本研究結果顯示,2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),CD8+較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05),CD8+低于對照組(P<0.05),說明滋腎疏肝方聯合中藥溻漬療法能夠改善腎虛肝郁型POF閉經患者細胞免疫功能。

內分泌功能紊亂是導致POF閉經的主要原因,與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調有關[24]。臨床主要表現為促性腺激素指標FSH、LH水平升高,E2水平降低。E2是促進女性性器官發育和成熟、維持生殖器官及第二性征的標志物,可通過正負反饋作用調節FSH、LH的分泌[25]。POF閉經因E2減少,會負反饋作用于垂體,導致FSH、LH代償性升高[26]。現代藥理研究證實,熟地黃成分甘露糖、葡萄糖等具有促進大鼠卵巢顆粒細胞增殖的效果[27]。女貞子含有類雌激素樣活性成分,與續斷配伍能降低POF模型血清FSH、LH含量,提高血清E2水平[28]。仙子益真膠囊(熟地黃、女貞子、菟絲子、淫羊藿等)可通過抗細胞凋亡因子(Bcl-2)/促細胞凋亡因子(Bax)凋亡路徑,上調卵巢組織Bcl-2 mRNA表達水平,降低Bcl-2/Bax比例,改善卵巢儲備功能減退模型大鼠子宮內膜容受性[29]。本研究結果顯示,2組治療后血清FSH、LH水平均較本組治療前降低(P<0.05),E2水平較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清FSH、LH水平均低于對照組,E2水平高于對照組(P<0.05)。與王玲玲等[30]、黎玉婷等[16]文獻報道結果相似,說明滋腎疏肝方聯合中藥溻漬療法能改善腎虛肝郁型POF閉經患者內分泌功能。

綜上所述,滋腎疏肝方聯合中藥溻漬可能通過改善細胞免疫功能、調節性激素水平等途徑,達到改善腎虛肝郁型POF閉經患者臨床癥狀、提高療效目的,值得臨床推廣應用。