近十年中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)分析及質(zhì)量評(píng)價(jià)

徐歡歡 蘇鵬麗 郭文勇 劉 駿 顧 浩 于亞南 黨海霞

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究旨在利用有限的衛(wèi)生費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)藥物資源的合理、高效配置，為藥品管理決策提供參考[1]，已廣泛應(yīng)用于藥品定價(jià)、指導(dǎo)臨床合理用藥、優(yōu)化臨床治療方案、醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄篩選等領(lǐng)域[2]。近年來(lái)，我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)量呈迅速增長(zhǎng)趨勢(shì)，但研究質(zhì)量參差不齊[3]。中成藥作為我國(guó)藥品市場(chǎng)的重要組成部分，為保障人民群眾健康發(fā)揮了重要作用。然而，由于特定的歷史原因，中成藥同類品種較多，臨床研究質(zhì)量普遍較低，能夠提供高質(zhì)量循證證據(jù)的研究數(shù)量不足，對(duì)中成藥的管理決策形成了較大的挑戰(zhàn)[4]。如何提高中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量，為藥品管理決策提供參考，已成為中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究亟待解決的問題。

本研究通過檢索2012-2022年國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)，在對(duì)文獻(xiàn)中經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究關(guān)鍵因素進(jìn)行系統(tǒng)地整理、歸納、分析的基礎(chǔ)上，采用《衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)2022清單》（consolidated health economic evaluation reporting standards 2022,CHEERS 2022）評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，以明確現(xiàn)階段中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)的質(zhì)量和存在的問題，以期為提高我國(guó)中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)”“衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析”“成本-效果分析”“成本-效用分析”“成本-效益分析”“最小成本分析”“cost-effectiveness analysis”“cost-utility analysis”“cost-benefit analysis”“cost-minimization analysis”“Pharmacoeconomic analysis”“economic evaluation”“economic assessment”“Health economics analysis”為主題詞，在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為2012年1月至2022年11月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）中成藥相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)或藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)；2）干預(yù)措施和對(duì)照措施均為藥物治療，包括口服劑、注射劑和貼劑；3）有明確的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）中成藥聯(lián)合其他中醫(yī)藥治療方法，如中成藥聯(lián)合針灸治療等；2）述評(píng)；3）綜述或相關(guān)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究；4）會(huì)議論文或理論方法介紹；5）與碩博論文內(nèi)容重復(fù)；6）國(guó)外文獻(xiàn)譯文。

1.3 文獻(xiàn)信息提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Microsoft Excel 2016，由兩位研究者分別對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、年份、中成藥名稱、疾病、研究方法、成本、健康產(chǎn)出、敏感性分析方法等。然后，按照CHEERS 2022清單中的28個(gè)條目對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：每個(gè)條目“完全符合”記1分，“部分符合”記0.5分，“不符合”記0分，“不適用”不計(jì)分，計(jì)算納入文獻(xiàn)的總得分（總分為28分）。其中，報(bào)告質(zhì)量得分≥23.8分（即≥總分的85%）為優(yōu)秀；19.6～23.8分（即總分的70%～85%）為良好；15.4～19.6分（即總分的55%～70%）為合格；＜15.4分（即＜總分的55%）為不合格[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索中英文文獻(xiàn)共計(jì)18 583篇。經(jīng)去除重復(fù)文獻(xiàn)，按照預(yù)先設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀文章標(biāo)題和摘要初篩、閱讀全文后復(fù)篩，最終滿足納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共計(jì)288篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)的總體情況

2.2.1 文獻(xiàn)基本情況本研究共納入文獻(xiàn)288篇，其中中文文獻(xiàn)279篇，英文文獻(xiàn)9篇。2012-2014年文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量穩(wěn)步上升，2015年數(shù)量略有下降，隨后又逐漸增長(zhǎng)，2017年文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量達(dá)34篇，2018-2020年文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量略有下降，2021年文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量開始回升，2022年發(fā)表文獻(xiàn)38篇。文獻(xiàn)發(fā)表情況見圖2。

圖2 近十年中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量

2.2.2 文獻(xiàn)內(nèi)部特征從制劑類型看，本研究納入的288篇文獻(xiàn)中，注射劑（120篇，41.67%）和膠囊劑（49篇，17.01%）是研究重點(diǎn)，其次為顆粒劑32篇（11.11%），丸劑21篇（7.29%），口服液13篇（4.51%），片劑13篇（4.51%），貼劑9篇（3.13%），栓劑4篇（1.39%），其他劑型6篇（2.08%），見圖3。此外，21篇研究類文獻(xiàn)屬同一中成藥不同劑型之間的對(duì)比。

圖3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中中成藥劑型分布

從研究的疾病看，主要為心腦血管疾?。?28篇，44.44%）和呼吸系統(tǒng)疾?。?1篇，21.81%），其次為腫瘤（21篇，7.29%）、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?8篇，6.25%）、骨科疾?。?8篇，6.25%）、消化系統(tǒng)疾?。?7篇，5.90%）、泌尿系統(tǒng)疾?。?篇，3.13%）、婦科?。?篇，3.13%）、皮膚?。?篇，2.43%）。見圖4。

圖4 中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究疾病類型分布

從研究角度看，明確研究角度的僅有74篇，其中應(yīng)用全社會(huì)角度（25篇，33.78%）和衛(wèi)生體系角度（25篇，33.78%）的研究較多，其次是患者角度（11篇，14.86%）、醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度（7篇，9.46%）和醫(yī)療保障支付方角度（6篇，8.11%）。

從研究時(shí)限和貼現(xiàn)看，研究時(shí)限普遍較短，小于1年的有234篇（81.25%），大于1年的僅有34篇（11.81%）。有20篇（6.94%）文獻(xiàn)沒有明確說(shuō)明其研究時(shí)限。在研究時(shí)限超過1年的34篇文獻(xiàn)中，僅有16篇對(duì)其成本進(jìn)行了貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率為3%～8%。

從閾值設(shè)定看，在182篇進(jìn)行增量分析的文獻(xiàn)中僅有66篇（36.26%）報(bào)告了閾值范圍，其中52篇（78.79%）閾值范圍為我國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product,GDP）的1～3倍，12篇（18.18%）為患者自身意愿支付范圍，1篇（1.52%）[7]使用了美國(guó)臨床與經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究所推薦的閾值，1篇（1.52%）[8]通過專家訪談確定閾值范圍。

2.2.3 評(píng)價(jià)方法藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)常用的方法有成本-效果分析（cost-effectiveness analysis,CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis,CUA）、成本-效益分析（cost-benetit analysis,CBA）和最小成本分析（cost-minimization analysis,CMA）[9]。本研究發(fā)現(xiàn)CEA使用最多，達(dá)222篇（77.08%），使用CUA的有23篇（7.99%），使用CMA和CBA的分別有16篇（5.56%）和4篇（1.39%），同時(shí)使用兩種及以上評(píng)價(jià)方法的有23篇（7.99%）。見表1。

表1 中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究評(píng)價(jià)方法分布

2.2.4 成本類型成本指在藥物治療過程中所有相關(guān)資源耗費(fèi)的貨幣表現(xiàn)，通常包括直接成本、間接成本與隱性成本[10]。本研究中284篇文獻(xiàn)（98.52%）計(jì)算了直接成本中的直接醫(yī)療成本，其中116篇（40.85%）文獻(xiàn)只計(jì)算了直接醫(yī)療成本中的藥品成本。藥品成本的數(shù)據(jù)，通常以315網(wǎng)站、藥智網(wǎng)和米內(nèi)網(wǎng)公布的價(jià)格為準(zhǔn)。16篇（5.63%）文獻(xiàn)計(jì)算了直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。28篇（9.86%）文獻(xiàn)計(jì)算了直接成本和間接成本。在納入的所有文獻(xiàn)（288篇）中均未計(jì)算隱性成本。

2.2.5 健康產(chǎn)出指標(biāo)及數(shù)據(jù)來(lái)源藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中健康產(chǎn)出指標(biāo)包括效果/療效、效用和效益三類[11]。本研究中241篇（83.68%）文獻(xiàn)以效果為主要健康產(chǎn)出指標(biāo)；以效用、效益為主要健康產(chǎn)出指標(biāo)的文獻(xiàn)分別為24篇（8.33%）、4篇（1.39%）。19篇（6.60%）文獻(xiàn)測(cè)算了效果和效用兩項(xiàng)指標(biāo)。

效果指標(biāo)主要為有效率（189篇，65.63%），數(shù)據(jù)來(lái)源以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）為主（225篇，78.13%）。效用指標(biāo)均為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years,QALYs），主要來(lái)源于歐洲五維健康量表（EQ-5D）數(shù)據(jù)，并使用日本的效用積分體系將其轉(zhuǎn)化為效用值。效益數(shù)據(jù)主要來(lái)源于臨床問卷調(diào)查。

2.2.6 模型使用和敏感性分析本研究?jī)H有62篇（21.53%）文獻(xiàn)使用了模型，其中41篇（66.13%）使用決策樹模型，21篇（33.87%）使用馬爾可夫模型。16篇（76.19%）使用馬爾可夫模型的文獻(xiàn)研究時(shí)限超過5年。3篇（7.31%）使用決策樹模型的研究時(shí)限超過1年。

198篇（68.75%）文獻(xiàn)開展了敏感性分析，142篇（71.72%）文獻(xiàn)只進(jìn)行單因素敏感性分析，37篇（18.69%）文獻(xiàn)同時(shí)進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析，19篇（9.60%）文獻(xiàn)進(jìn)行了多因素敏感性分析?？傮w來(lái)看，敏感性分析較為簡(jiǎn)單，多是對(duì)藥品成本進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)浮動(dòng)范圍是藥價(jià)的10%～30%，僅有55篇（27.78%）文獻(xiàn)對(duì)健康產(chǎn)出指標(biāo)進(jìn)行了分析。

2.3 研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 總體質(zhì)量對(duì)納入文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量按CHEERS 2022清單的28個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，288篇文獻(xiàn)的平均得分為14.33分，中位數(shù)為14分，最低得分為9分[12]，最高得分為21分[13]，眾數(shù)為14分（42篇）。其中，5篇（0.74%）文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量良好，87篇（21.40%）為合格，196篇（77.86%）為不合格。2012-2022年文獻(xiàn)總體質(zhì)量在波動(dòng)中上升。2012年平均分最低（11.50分），2022年平均分最高（15.70分）。

2.3.2 CHERRES 2022清單具體條目得分288篇文獻(xiàn)中，第一部分的標(biāo)題平均得分為0.78分，第二部分的摘要和第三部分引言幾乎所有研究均完全符合報(bào)告規(guī)范。第四部分方法中的研究人群、研究時(shí)限和健康產(chǎn)出選擇、結(jié)局測(cè)量及假設(shè)等條目（平均得分大于0.80分）以及第五部分結(jié)果中的研究參數(shù)及主要結(jié)局等條目（平均得分均大于0.90分）匯報(bào)情況較好。值得注意的是，第四部分的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方案、研究角度、貼現(xiàn)率、貨幣價(jià)格日期和轉(zhuǎn)換、模型原理與描述、分布效應(yīng)和第七部分的資金來(lái)源等條目缺乏說(shuō)明，平均得分均小于0.30分。文獻(xiàn)沒有利益相關(guān)者、患者或受影響的其他人等第三方參與，僅有1篇文獻(xiàn)進(jìn)行了異質(zhì)性分析，而研究確切說(shuō)明基金支持和利益沖突的僅有5篇。見表2。

表2 CHEERS 2022清單條目具體得分情況

3 討論

近年來(lái)，在國(guó)家醫(yī)保目錄、基本藥物目錄等以“價(jià)值”為導(dǎo)向的藥品準(zhǔn)入與使用等管理政策的要求與驅(qū)動(dòng)下，中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究快速增長(zhǎng)。本研究對(duì)近十年來(lái)中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究文獻(xiàn)系統(tǒng)梳理后顯示，中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)文量總體呈上升趨勢(shì)，評(píng)價(jià)的劑型以注射劑最多，病種主要集中于心腦血管和呼吸系統(tǒng)疾病。評(píng)估要素分析顯示中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究存在研究角度不明確、成本測(cè)算簡(jiǎn)略、健康產(chǎn)出指標(biāo)單一等問題。CHEERS評(píng)價(jià)顯示，文獻(xiàn)質(zhì)量整體較低，平均得分僅為14.33分（總分28分），明顯低于化學(xué)藥和生物制劑類藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

3.1 深化成本和健康產(chǎn)出兩大核心要素的測(cè)量與評(píng)價(jià)

成本測(cè)算是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)藥品成本之外的其他直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本的考量不足。有學(xué)者認(rèn)為研究中試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物在治療期間進(jìn)行的輔助檢查等成本基本相同[14]，間接成本和隱性成本較難收集或涉及此類成本較少而不計(jì)入測(cè)算[15-16]。成本測(cè)量應(yīng)與所選的研究角度和研究范圍一致，基于評(píng)估角度全面核算[17-18]。

健康產(chǎn)出測(cè)量是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)。本研究與楊男等[19]的研究結(jié)果相似，效果仍是使用最多的指標(biāo)，且多為有效率，主要與早期中成藥臨床試驗(yàn)研究中效果指標(biāo)多為治愈率或好轉(zhuǎn)率有關(guān)[20]。國(guó)內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究指南所推薦的效用指標(biāo)[21]的應(yīng)用率僅為14.93%，主要與健康效用值的收集存在一定困難有關(guān)。雖然《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020版）》推薦使用基于健康效用量表，如五維健康量表（EQ-5D）、六維健康調(diào)查簡(jiǎn)表（Short-Form Six-Dimensions,SF-6D）等的間接測(cè)量法獲取效用值，但臨床常使用無(wú)法測(cè)量效用值的疾病特異性非效用量表，此時(shí)需要通過映射法實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[22]。因此，未來(lái)在中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中，可加強(qiáng)前瞻性臨床試驗(yàn)的開展、積極推進(jìn)疾病特異性非效用量表到普適性效用量表的映射研究。

3.2 多維提升中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究報(bào)告質(zhì)量

本研究結(jié)果顯示中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量欠佳（平均質(zhì)量得分14.33分，總分28分），僅有30.20%（87篇）的文獻(xiàn)質(zhì)量合格，低于我國(guó)化學(xué)藥品文獻(xiàn)質(zhì)量和美國(guó)、澳大利亞等國(guó)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)研究質(zhì)量[23-25]。具體在研究角度、模型選取、異質(zhì)性分析、分布效應(yīng)、資金來(lái)源和利益沖突的說(shuō)明等條目的報(bào)告得分較低（均小于0.3）。因此，未來(lái)需投入更多研究經(jīng)費(fèi)加強(qiáng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告的相關(guān)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，以提高中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量。

3.3 強(qiáng)化中醫(yī)藥特色評(píng)估要素與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的整合

相比于化學(xué)藥和生物制品，中成藥擁有著獨(dú)特的理論體系與要素特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，目前中成藥經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)仍沿用化學(xué)藥評(píng)價(jià)思路，在成本估算、健康產(chǎn)出等方面的中成藥特殊性考量不足。下一步，中成藥經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)應(yīng)注重中醫(yī)藥特色要素參數(shù)的整合研究。同時(shí)相較于化藥，中成藥為資源依賴性藥品，藥材價(jià)格波動(dòng)性大，尤其是貴細(xì)藥材價(jià)格更是持續(xù)上升；中成藥成本與藥材的質(zhì)量、基源等密切相關(guān)，這些要素均應(yīng)納入成本核算中統(tǒng)籌[26]。在臨床評(píng)價(jià)中，中成藥臨床多聯(lián)合使用，用藥周期長(zhǎng)，中醫(yī)藥證候療效等評(píng)價(jià)要素需整合至健康產(chǎn)出的測(cè)量中。

4 結(jié)語(yǔ)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)已成為中成藥醫(yī)保目錄準(zhǔn)入、臨床合理用藥等藥品管理決策的重要支撐，而經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)中核心要素的考量及高質(zhì)量評(píng)估報(bào)告是保障科學(xué)決策的前提。本文通過對(duì)近十年文獻(xiàn)內(nèi)外部特征及質(zhì)量分析，從研究角度、研究時(shí)限和貼現(xiàn)、閾值設(shè)定、評(píng)價(jià)方法、成本、健康產(chǎn)出及報(bào)告質(zhì)量等方面對(duì)中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中存在的優(yōu)點(diǎn)與不足進(jìn)行了系統(tǒng)全面探討，未來(lái)，中成藥藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)應(yīng)圍繞中藥材價(jià)格、藥材質(zhì)量、中醫(yī)藥特色療效評(píng)價(jià)指標(biāo)與效用指標(biāo)整合等方面開展深入研究，形成具有中醫(yī)藥特色的評(píng)價(jià)方法與指南，推動(dòng)開展高質(zhì)量的中成藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。