肝爽顆粒治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的有效性與安全性及經濟性

張欣穎 王 葳 盧斯琪 周佳孟 周平達 徐龍辰 魏嘉茵 朱文濤

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發展的終末期病理轉歸，根據病情發展程度，可將其分為代償期與失代償期。失代償期乙型肝炎肝硬化是一種終末期肝病，具有病情嚴重、治療困難、預后差的特點，可對患者的健康和正常生活造成嚴重影響。最新調查顯示，2016年全球約有2.92億乙型肝炎病毒（HBV）感染者，其中約2 900萬（10%）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性者被診斷為慢性乙型肝炎，每年約65萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌[1]。持續HBV感染可引起肝細胞反復損傷，導致肝纖維化并最終發展成為肝硬化甚至肝癌[2]。近年來，肝纖維化的發病率逐漸升高，生活方式不合理導致的脂肪肝、酒精性肝病及病毒性肝炎等因素極易引發肝臟纖維化，進而形成肝硬化，嚴重者危及生命[3]。中藥具有多環節、多靶點抗HBV作用，當中藥與西藥聯合應用時可明顯增強抗HBV的療效，產生協同作用[4]。

本研究基于北京市某三甲醫院醫院信息系統（HIS）自建立以來至2018年6月30日的數據，客觀評價肝爽顆粒治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的有效性、安全性，并結合成本數據比較兩種治療方案的經濟性，旨在為臨床合理用藥和優化治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選北京某三甲醫院HIS自建立以來至2018年6月30日的病例。納入標準：符合中華醫學會肝病學分會、感染病學分會2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中關于慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的診斷標準；18歲以上；觀察組使用肝爽顆粒，對照組使用復方鱉甲軟肝片。排除標準：應用化療和免疫制劑的患者；HBV和丙型肝炎病毒（HCV）合并感染者；HBV和人類免疫缺陷病毒（HIV）合并感染者；乙型肝炎導致的肝功能衰竭者；乙型肝炎導致的肝細胞癌（HCC）；肝移植患者；妊娠期婦女；腎功能損傷患者；住院期間做過手術的患者；本次治療前6個月內具有抗纖維化藥物使用史，服用秋水仙堿、益肝靈、大黃?蟲膠囊、扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、和絡舒肝片者。

最終根據納入排除標準，在數據庫中篩選出127個樣本，其中觀察組患者103例，對照組患者24例。觀察組男77例，女26例，年齡（49.67±10.99）歲，身高（169.1±7.61）cm，體重（68.32±12.90）kg，體重指數（BMI）為（23.73±3.39）kg/m2，抗病毒藥物使用率97.09%；對照組男18例，女6例，年齡（49.63±8.67）歲，身高（166.1±7.98）cm，體重（68.42±12.60）kg，BMI為（24.31±4.22）kg/m2，抗病毒藥物使用率100%。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均進行了抗病毒治療，在此基礎上觀察組使用肝爽顆粒（保定天浩制藥有限公司，國藥準字Z20027671），3 g/次，3次/d，療程為3個月；對照組使用復方鱉甲軟肝片（內蒙古醫療科技股份有限公司，國藥準字Z19991011），2 g/次，3次/d，療程為3個月。

1.3 健康產出

1.3.1 影像學指標脾臟肋間厚、脾臟長徑、門靜脈內徑。

1.3.2 血生化指標白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、直接膽紅素（DBIL）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、膽堿酯酶（CHE）。

1.3.3 肝纖維化指標透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（CLⅣ）、Ⅲ型前膠原蛋白（PCⅢ）。

1.4 藥物經濟學評價

本研究從醫保的角度出發分析經濟性，考慮到成本的可獲得性，僅納入直接醫療成本，包括藥品成本、檢查費用和門診費用等成本。因療程為3個月，故不考慮貼現。

采用成本-效果分析方法對具有統計學差異的指標分析其經濟性。由于各種混雜因素的影響存在一定的不確定性，參數常較難準確地測量，很多難以控制的因素對經濟性分析結果也有影響[6]，故對成本和效果關鍵變量上下調整10%進行單因素敏感性分析，以評價結論是否具有穩定性。

1.5 統計學分析

采用SAS 8.2軟件進行統計分析，所有統計檢驗均采用雙側檢驗，計量資料采用以±s表示，組間比較采用參數檢驗或非參數檢驗；計數資料采用頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

2.1.1 影像學指標兩組治療前后影像學指標（脾臟肋間厚、脾臟長徑、門脈內徑）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后影像學指標比較(mm,±s)

表1 兩組患者治療前后影像學指標比較(mm,±s)

指標 組別 例數 治療前 治療后 差值觀察組 91 50.84±11.93 50.85±10.55 -0.27±7.12脾臟肋間厚 對照組 23 50.78±10.44 51.90±13.15 0.55±7.24觀察組 90 150.20±33.63 152.60±31.56 1.69±19.24脾臟長徑 對照組 21 147.00±31.71 148.70±36.97 -2.00±11.22觀察組 91 12.13±1.70 12.02±1.62 -0.10±1.42門靜脈內徑 對照組 23 12.43±2.37 12.46±1.94 0.03±1.68

2.1.2 血生化指標治療后，觀察組ALB和CHE較治療前升高（P＜0.05），AST和ALP較治療前降低（P＜0.05），其他生化指標（GLB、DBIL、TBIL、ALT、GGT）與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組ALB較治療前降低（P＜0.05），其他生化指標與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組升高CHE的效果比對照組好（P＜0.05），其他指標組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后生化指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后生化指標比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

指標 組別 例數 治療前 治療后 差值ALB(g/L)觀察組 100 34.02±7.63 35.36±7.59a 1.20±5.81對照組 23 38.39±8.28 35.61±4.77a -2.91±6.96觀察組 97 29.54±5.29 28.88±4.78 -0.66±4.35 GLB(g/L) 對照組 22 29.45±5.37 29.36±5.64 -0.09±4.51觀察組 99 1.21±0.40 1.25±0.33 -0.04±0.28白球比(A/G) 對照組 21 1.17±1.46 1.24±0.36 0.07±0.22觀察組 97 13.68±29.14 10.58±14.89 -3.10±31.55 DBIL(μmol/L) 對照組 22 7.23±2.65 6.46±2.38 -0.77±2.17觀察組 97 28.63±38.93 21.50±11.37 -7.12±37.13 TBIL(μmol/L) 對照組 22 18.13±5.78 16.55±6.01 -1.59±5.23觀察組 97 46.32±77.62 31.25±14.06 -15.07±76.57 ALT(U/L) 對照組 22 31.73±15.80 28.41±12.54 -3.32±14.90觀察組 97 52.29±61.54 39.80±14.34a -14.88±64.34 AST(U/L) 對照組 22 35.86±12.77 35.50±13.92 -0.36±10.21觀察組 97 111.40±44.56 105.30±45.30a -6.04±33.11 ALP(U/L) 對照組 22 97.86±46.33 93.32±45.06 -4.55±27.39觀察組 96 57.97±80.82 98.31±457.70 40.34±463.57 GGT(U/L) 對照組 22 71.27±80.32 70.50±97.75 -0.77±46.10觀察組 95 3 731.50±1 494.20 4 184.80±1401.30a 453.23±721.55b CHE(U/L) 對照組 22 4 903.10±1 861.90 5 109.60±1363.30 206.45±1 332.45

2.1.3肝纖維化指標觀察組治療前后HA的變化值大于對照組（P＜0.05）；兩組LN、CLⅣ、PCⅢ與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05），且組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較(μg/L,±s)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較(μg/L,±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

指標 組別 例數 治療前 治療后 差值觀察組 22 287.13±316.18 168.09±127.57a -119.03±208.27b HA 對照組 5 93.57±28.21 74.80±27.00a -18.77±35.72觀察組 22 203.55±199.32 186.27±107.57 -17.28±141.19 LN 對照組 5 282.30±315.23 251.20±306.44 -31.10±82.81觀察組 22 172.13±168.12 179.91±144.31 7.78±103.29 CLⅣ 對照組 5 122.92±82.72 99.80±60.32 -23.12±51.11觀察組 22 10.16±10.84 9.27±4.28 -0.89±8.55 PCⅢ 對照組 5 5.53±1.98 4.80±2.68 -0.73±2.24

2.1.4 ALT復常率觀察組ALT復常率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者ALT復常率比較

2.2 不良反應

兩組均未見明顯不良反應。

2.3 藥物經濟學分析

2.3.1 成本觀察組治療療程內的日均費用低于對照組（P＜0.05），治療費用、材料費用、床位費用和護理費用高于對照組（P＜0.05）；藥品費用、化驗費用、檢查費用、其他費用、總費用和住院天數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療療程內成本比較(±s)

表5 兩組患者治療療程內成本比較(±s)

項目 觀察組(images/BZ_15_885_1698_916_1740.png±s) 對照組(images/BZ_15_885_1698_916_1740.png±s) 統計值 P值 統計方法藥品費用(元) 17 934.40±11 886.00 18 104.60±10 267.90 0.083 1 0.466 9 秩和檢驗化驗費用(元) 3 774.40±2 735.40 3 121.40±1 239.90 0.164 1 0.869 6 秩和檢驗檢查費用(元) 18.73±6.51 19.08±6.54 -1.668 5 0.095 7 秩和檢驗治療費用(元) 371.10±2 213.90a 39.56±38.02 -2.417 4 0.015 6 秩和檢驗材料費用(元) 1 917.10±5 172.70a 853.00±1 162.80 -2.281 7 0.022 5 秩和檢驗床位費用(元) 678.80±2 359.90a 323.80±501.90 -2.415 8 0.015 7 秩和檢驗護理費用(元) 378.30±2 596.20a 61.93±60.93 -2.515 7 0.011 9 秩和檢驗其他費用(元) 291.30±543.50 119.40±158.90 -1.857 9 0.063 2 秩和檢驗總費用(元) 26 944.60±21 538.60 23 935.10±12 454.10 -0.545 0 0.585 7 秩和檢驗日均費用(元) 3 402.20±1 408.30 4 128.50±2 022.60 2.195 4 0.028 1 秩和檢驗住院天數(d) 9.12±8.59 7.42±6.87 -1.827 5 0.067 6 秩和檢驗

2.3.2 成本-效果分析在CHE指標方面，觀察組與對照組相比，觀察組為具有成本-效果比的優勢方案，觀察組較對照組每升高1單位CHE需多花12.20元；在HA降低值指標方面，觀察組與對照組相比，觀察組為具有成本-效果比的優勢方案，觀察組較對照組每降低1單位HA需多花30.02元。見表6。

表6 兩組患者成本-效果比較

2.3.3 單因素敏感性分析單因素敏感性分析結果顯示，成本和效果波動不影響分析結果，成本-效果分析結果具有穩健性。見表7～8。

表7 單因素敏感性分析結果-成本或效果下調10%

表8 單因素敏感性分析結果-成本或效果上調10%

3 討論

慢性乙型肝炎發生后，患者肝細胞出現炎癥壞死，肝組織內細胞外基質大量增生并沉積，致使肝竇出現毛細血管化改變，促使肝小葉、匯管區出現纖維化，進一步發展為慢性乙型肝炎肝硬化[7]。慢性乙型肝炎患者出現肝硬化后，疾病繼續進展，可引發失代償或HCC[8]。失代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者會出現腹水、出血、面色灰暗等臨床癥狀，且如果未及時進行干預，易誘發肝性腦病[9]。據中國乙肝隨訪與臨床科研平臺（China registry of hepatitis B,CR-HepB）資料統計，目前我國乙型肝炎肝硬化患者約占乙型肝炎患者的15%，40～60歲年齡段為主，占60.6%；絕大多數為男性，占74%；HBeAg陽性者占54%，HBV-DNA＞104 IU/ml者占55%；代償期乙型肝炎肝硬化占66%，HCC占7%。中國乙型肝炎肝纖維化/肝硬化嚴重危害人們健康，進行早期診斷及有效治療具有重要意義[10]。

互結，日積月累，由實至虛，可致氣血虧虛，最終中醫學認為，乙型肝炎肝硬化屬“黃疸”“脅痛”“瘀血”“積聚”等范疇，其主要病機為毒損肝絡，氣滯血瘀，濕濁積聚，郁而不達，而致毒、痰、瘀導致肝硬化的發生發展[11]。肝爽顆粒為灰棕色至棕褐色的顆粒，味甜、苦，主要成分為柴胡（醋制）、白芍、當歸、茯苓、白術（炒）、黨參、鱉甲（燙）、蒲公英、虎杖、夏枯草、丹參、桃仁等13味中藥。組方以柴胡、黨參為君藥，白術、當歸、丹參、虎杖為臣藥，茯苓、白芍、桃仁、鱉甲、蒲公英、夏枯草、枳殼為佐藥。君藥柴胡抗肝纖維化的主要活性成分是柴胡皂苷，其能明顯降低肝纖維化大鼠血清ALT、AST和HA、LN、CLⅣ水平[12]。

本研究基于醫院HIS數據研究肝爽顆粒，發現肝爽顆粒能明顯改善慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者的ALB、AST、ALP、CHE和HA水平。兩組均未觀察到明顯的不良反應。對其成本進行分析，發現肝爽顆粒組的日均費用低于復方鱉甲軟肝片組。使用成本-效果分析對兩組經濟性進行評價，結果表明肝爽顆粒與復方鱉甲軟肝片相比治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者具有明顯的經濟優勢，可在一定程度上減輕患者的經濟負擔。

本研究的局限性：1）本研究為基于HIS電子病歷信息的單中心回顧性研究，運用真實世界數據，樣本量較少、且回顧性周期較短、隨訪點較少，結果的外推還需更加可靠的數據；2）由于本研究各參數主要源于HIS電子病歷信息，效果指標采用部分實驗室指標，但在藥物經濟學評價研究中一般推薦使用如質量調整生命年（QALYs）等終點指標作為效果評價指標。盡管本研究存在局限性，但在分析中予以詳細探討，同時敏感性分析論證了經濟性評價結果的穩健性，在今后的研究中可開展長期試驗以獲得更加詳細的數據，進一步佐證肝爽顆粒治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期的有效性、安全性及經濟性。