棕櫚酸帕利哌酮與利培酮長(zhǎng)效注射劑治療精神分裂癥有效性和安全性的Meta分析

楊越茗 劉永軍

精神分裂癥是一種多發(fā)病于青壯年時(shí)期的慢性精神類疾病，主要癥狀包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知缺陷。由于對(duì)精神分裂癥認(rèn)知不足，我國(guó)精神分裂癥患者的就診率與規(guī)范治療率均較低[1]。同時(shí)，精神分裂癥病情易反復(fù)，近50%患者最終會(huì)出現(xiàn)精神殘疾，從而給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。全球疾病負(fù)擔(dān)研究（global burden of disease,GBD）顯示，2019年我國(guó)精神分裂癥傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life year,DALY）為250.99年/10萬(wàn)人，并呈逐年上升趨勢(shì)。

確診精神分裂癥的患者應(yīng)盡早使用抗精神病藥治療。第一代抗精神病藥又稱典型抗精神病藥，如氯丙嗪等，可作用于多巴胺能受體，是治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的有效藥物；第二代抗精神病藥又稱非典型抗精神病藥，如氯氮平、利培酮和帕利哌酮等，其引發(fā)錐體外系不良反應(yīng)（extra pyramidal symptoms,EPS）的概率較小[1]，已逐漸成為治療精神分裂癥的一線選擇。

從病程來(lái)看，精神分裂癥可分為急性期、鞏固期和維持期3個(gè)階段，不同階段的治療策略有所差異，但預(yù)防復(fù)發(fā)的目標(biāo)貫穿整個(gè)病程。多個(gè)真實(shí)世界研究結(jié)果表明，抗精神病藥的長(zhǎng)效劑型（longacting antipsychotics,LAAP）可減少患者服藥次數(shù)，提升治療依從性，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2-6]。棕櫚酸帕利哌酮注射劑（paliperidone palmitate long-acting injection,PP-LAI）和利培酮長(zhǎng)效注射劑（risperidone long-acting injection,RLAI）是目前臨床常用的兩種抗精神病藥長(zhǎng)效制劑，也是臨床防治指南中的Ⅰ級(jí)推薦用藥[1]。本研究旨在檢索并分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)比PP-LAI和RLAI治療精神分裂癥的安全性和有效性差異，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究設(shè)計(jì)：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2）研究對(duì)象：符合《國(guó)際疾病分類第十一次修訂本》[7]或《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第五版）》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者。3）干預(yù)措施：PP-LAI和RLAI。4）結(jié)局指標(biāo)：有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括患者治療前后陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評(píng)分差值、個(gè)人和社會(huì)功能量表（personal and social performance scale,PSP）評(píng)分差值和有效率；安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括總不良反應(yīng)發(fā)生率、心血管不良反應(yīng)發(fā)生率、EPS發(fā)生率、催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率、睡眠障礙發(fā)生率和血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）研究設(shè)計(jì)：綜述類、病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)研究、案例分析以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；2）研究對(duì)象：包括患有其他合并癥的精神分裂癥患者；3）結(jié)局指標(biāo)：缺少有效性和安全性相關(guān)數(shù)據(jù)；4）非中英文文獻(xiàn)；5）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及PubMed、The Cochrane library和Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞包括“棕櫚酸帕利哌酮”“帕利哌酮棕櫚酸鹽”“帕利哌酮棕櫚酸酯”“善思達(dá)”“善妥達(dá)”“利培酮長(zhǎng)效注射劑”“注射用利培酮微球”“利培酮長(zhǎng)效針劑”和“瑞欣妥”；英文檢索詞包括“paliperidone palmitate”“l(fā)ong-acting risperidone”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，最后閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括研究的一般信息、臨床信息、結(jié)局指標(biāo)和方法學(xué)數(shù)據(jù)四部分。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用The Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和參與者盲法、結(jié)局評(píng)估盲法、選擇性報(bào)告和其他偏倚6部分對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.4對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，其中有效率、總不良反應(yīng)發(fā)生率和各類不良反應(yīng)發(fā)生率是二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）作為合并統(tǒng)計(jì)量；PANSS評(píng)分差值和PSP評(píng)分差值是連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（mean difference,MD）作為合并統(tǒng)計(jì)量。對(duì)所納入的研究進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，若I2＞50%且P＜0.05，則表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；反之則使用固定效應(yīng)模型。繪制森林圖，并使用漏斗圖分析關(guān)鍵指標(biāo)的發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)538篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后為524篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，得到文獻(xiàn)99篇，最后閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，得到納入Meta分析的10篇文獻(xiàn)[9-18]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

在納入的10篇文獻(xiàn)中，有7篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[9-15]，3篇國(guó)外文獻(xiàn)[16-18]。有效性數(shù)據(jù)的分析集共10個(gè)，包含2 629例患者；安全性數(shù)據(jù)的分析集共9個(gè)，包括2 984例患者。各分析集的具體信息見(jiàn)表1。

表1 10篇納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。在所納入的文獻(xiàn)中，中文文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大；英文文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較高，隨機(jī)分配、分配隱藏和盲法的應(yīng)用情況較好，結(jié)果數(shù)據(jù)均較完整。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析結(jié)果

2.4.1 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的有效率比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在有效率指標(biāo)上存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的有效率是RLAI組的1.02倍（95%CI：0.92～1.14，P＞0.05），結(jié)果無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖2。

通過(guò)逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，所得結(jié)果均與剔除前一致，即PP-LAI與RLAI的有效率無(wú)顯著性差異，結(jié)果穩(wěn)健。見(jiàn)表3。

表3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥有效率的敏感性分析

2.4.2 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的PANSS評(píng)分差值比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在PANSS差值上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行合并。PP-LAI組與RLAI組治療精神分裂癥的PANSS評(píng)分差值無(wú)顯著差異（MD=0.12，95%CI：-0.92～1.16，P＞0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥PANSS評(píng)分差值比較的森林圖

2.4.3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的PSP差值比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在PSP差值上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行合并。PP-LAI組與RLAI組治療精神分裂癥的PSP評(píng)分差值無(wú)顯著性差異（MD=-0.70，95%CI：-1.94～0.54，P＞0.05）。見(jiàn)圖4。

圖4 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥PSP差值比較的森林圖

2.4.4 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在總不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率是RLAI組的1.00倍（95%CI：0.95～1.06，P＞0.05），結(jié)果無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖5。

圖5 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.5 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在心血管不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率是RLAI組的1.16倍（95%CI：0.67～2.02，P＞0.05），結(jié)果無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖6。

圖6 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥心血管不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的EPS發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在EPS發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的EPS發(fā)生率顯著低于RLAI組（RR=0.68，95%CI：0.52～0.88，P＜0.05）。見(jiàn)圖7。

圖7 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥EPS發(fā)生率比較的森林圖

2.4.7 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率是RLAI組的1.05倍（95%CI：0.66～1.65，P＞0.05），結(jié)果無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖8。

圖8 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.8 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的睡眠障礙發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在睡眠障礙發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的睡眠障礙發(fā)生率是RLAI組的1.08倍（95%CI：0.86～1.36，P＞0.05），結(jié)果無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖9。

圖9 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥睡眠障礙發(fā)生率比較的森林圖

2.4.9 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究在血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究的效用值進(jìn)行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于RLAI組（RR=0.52，95%CI：0.29～0.91，P＜0.05）。見(jiàn)圖10。

圖10 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)有效率和總不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果繪制漏斗圖，結(jié)果顯示有效率的漏斗圖較為對(duì)稱，發(fā)表偏倚較小；但總不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖較不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖11～12。

圖11 有效率的漏斗圖

圖12 總不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

本研究共納入10篇文獻(xiàn)，在對(duì)各指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并前，均分別進(jìn)行了異質(zhì)性檢驗(yàn)，其中有效率指標(biāo)的異質(zhì)性較大，所以使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，獲得了更加保守的結(jié)果。同時(shí)，有效率的敏感性分析表明，有效率的異質(zhì)性并不是單一文獻(xiàn)所造成的，所以可能的異質(zhì)性來(lái)源包括：1）各研究觀察有效率的時(shí)間不一致，從68 d到53周不等；2）“有效”的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致，其中劉曉蓓[11]認(rèn)為治療前后的PANSS評(píng)分差值≥50%才表示有效，Pandina等[18]將治療前后的PANSS評(píng)分差值≥30%作為標(biāo)準(zhǔn)，部分研究[12-14]將治療前后的PANSS評(píng)分差值≥25%作為標(biāo)準(zhǔn)，而何雪梅[10]沒(méi)有設(shè)定具體指標(biāo)，僅將治療后癥狀有無(wú)明顯改善作為有效的評(píng)判指標(biāo)；3）各研究對(duì)于隨機(jī)分配、分配隱藏和盲法的應(yīng)用情況不一致，中文文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)更高。盡管存在上述可能的異質(zhì)性來(lái)源，但本研究納入Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)量較少，所以無(wú)法對(duì)有效率進(jìn)行亞組分析，存在一定局限性。此外，有研究表明，抗精神病藥引起血清催乳素水平升高的程度與患者性別相關(guān)[19]，即不同性別的患者發(fā)生催乳素相關(guān)不良反應(yīng)的概率可能有所差異，但本研究缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，所以無(wú)法進(jìn)行亞組分析，存在一定局限性。

精神分裂癥是一類慢性疾病，患者需要長(zhǎng)期治療。我國(guó)防治指南明確指出，首發(fā)精神分裂癥患者的維持治療至少需要2年；復(fù)發(fā)過(guò)1次的患者需要治療3～5年；復(fù)發(fā)多次的患者需要治療5年以上[1]。在患者治療期間，依從性至關(guān)重要，因?yàn)檩^差的依從性常導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。使用抗精神病藥期間所發(fā)生的不良反應(yīng)是影響精神分裂癥患者依從性的主要因素之一，在所有相關(guān)類別的不良反應(yīng)中，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和代謝相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)患者身心的影響最為嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的有效率和總不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異，但相比RLAI，PP-LAI引發(fā)EPS以及血糖相關(guān)不良反應(yīng)的概率更小，即對(duì)患者的身心健康的影響可能也更小，若患者可以因此提高用藥依從性，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也將相應(yīng)降低。改善劑型也是提高患者用藥依從性的有效手段之一，從標(biāo)準(zhǔn)口服片劑（standard oral tablet,SOT），到口腔速崩片（orally disintegrating tablets,ODT），再到長(zhǎng)效注射針劑，給藥間隔越長(zhǎng)，患者用藥就越方便，在提高患者依從性的同時(shí)也可以減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)和醫(yī)療資源的消耗，從而顯著降低醫(yī)療成本。本研究所涉及的棕櫚酸帕利哌酮是每月注射1次的劑型（paliperidone palmitate 1-monthly,PP1M），而每3個(gè)月注射一次的劑型（paliperidone palmitate 3-monthly,PP3M）也已在我國(guó)上市并進(jìn)入醫(yī)保，此外，每6個(gè)月注射一次的劑型（paliperidone palmitate 6-monthly,PP6M）也于2021年獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的上市批準(zhǔn)。抗精神病藥的長(zhǎng)效制劑具有眾多優(yōu)勢(shì)，但也存在劑量調(diào)整靈活性低和價(jià)格昂貴等局限性，臨床應(yīng)結(jié)合患者癥狀、病史和經(jīng)濟(jì)水平等因素，個(gè)體化地選擇用藥方案。