靜脈滴注硫酸鎂輔助治療重度哮喘的研究進展

許冰 韓書芝

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的一種異質性疾病[1]。哮喘影響著全球約3億人,且呈逐年上升趨勢。根據世界衛生組織統計的數據,預計到2025年全球將有4億人罹患哮喘[2]。目前相關指南針對哮喘急性發作的標準治療主要為吸入糖皮質激素同時聯合應用β2受體激動劑、毒蕈堿抗膽堿能藥物及吸氧。然而,世界范圍內約10%的成人和2.5%的兒童患有重度哮喘,由于其對標準治療反應不佳,可在一定程度上導致住院率、死亡率和醫療成本的升高[3]。因此,尋找安全、經濟、有效的支氣管擴張劑對改善重度哮喘急性發作至關重要。有國內外研究者認為,靜脈滴注硫酸鎂似乎可以作為對標準療法產生耐藥性的哮喘患者的輔助治療方案,但其對重度哮喘的治療作用尚有爭議。本文對硫酸鎂治療重度哮喘的作用機制、有效性、安全性、經濟效益及使用劑量等方面作一綜述,為進一步的臨床研究和應用提供借鑒。

一、硫酸鎂的作用機制

硫酸鎂作為傳統藥物,在臨床上多用于驚厥、子癇、心律失常、高血壓危象等疾病的治療。近年來,硫酸鎂作為麻醉輔助協同用藥,在圍手術期也得到廣泛應用。研究發現硫酸鎂不僅能降低中樞神經系統對疼痛的敏感性,而且能降低外周神經系統對傷害性刺激的反應性,可顯著縮短麻醉誘導時間、延長術后鎮痛藥物有效時間以及減少麻醉鎮痛藥物和肌松藥的用量[4]。在呼吸疾病領域,硫酸鎂作為治療哮喘急性發作的二線藥物,有其獨特的作用機制,自1936年第一次應用于哮喘以來一直是研究的熱點。

根據目前已知的研究發現,硫酸鎂是一種既能舒張支氣管又能抑制炎癥的藥物[5],主要可通過以下機制來緩解重度哮喘發作的癥狀:(1)鎂作為鈣通道拮抗劑,對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體調節的鈣通道有阻斷作用,并且能抑制支氣管平滑肌對鈣離子的吸收,從而減少鈣離子內流,使支氣管平滑肌松弛,舒張支氣管。(2)硫酸鎂可抑制運動神經末梢釋放乙酰膽堿,降低肌纖維膜的興奮性,進而解除氣道平滑肌痙攣。(3)鎂離子通過上調β2受體數目,增加β2受體激動劑與其受體的親和力,充分發揮硫酸鎂的支氣管舒張效應。(4)硫酸鎂可抑制肥大細胞脫顆粒,減少炎癥介質,如組胺、血栓烷和白三烯的釋放,從而降低氣道高反應性。(5)鎂能促進一氧化氮和前列環素合成,刺激支氣管和血管舒張[6-9]。綜合這些機制,硫酸鎂能有效改善氣道阻塞,為其有效性提供了理論依據。然而,盡管硫酸鎂用于治療哮喘已有幾十年的歷史,但在重度哮喘等阻塞性肺疾病中的作用機制尚未完全闡明,仍需進一步明確。

二、硫酸鎂的療效評價

1. 有效性

重度哮喘是哮喘防治的重點和難點,臨床上對于治療重度哮喘的主要目的是緩解癥狀、改善肺功能和減少發作次數及緩解并發癥[10]。目前針對重度哮喘的治療措施主要為口服或全身應用糖皮質激素,然而長期應用糖皮質激素維持治療可引發各種嚴重的不良事件,包括糖尿病、骨質疏松癥、焦慮、抑郁和白內障等[11]。此外,盡管嚴格堅持應用一線藥物治療,許多重度哮喘患者的癥狀仍然控制不佳,病情反復惡化[12]。既往研究表明,靜脈滴注硫酸鎂可能是重度哮喘急性發作安全有效的選擇。在標準治療的基礎上加用靜脈滴注硫酸鎂能有效降低重度哮喘急性發作患者的嚴重程度,并在一定程度上改善肺功能[13]。2020年,一項來自Ozdemir等[14]的前瞻性隊列研究中,在吸入糖皮質激素以及其他支氣管擴張劑之前,所有急性哮喘發作患者均單獨靜脈滴注劑量不等的硫酸鎂,分別于輸液前后15分鐘內進行肺功能測定。結果顯示,靜脈滴注硫酸鎂可以顯著改善肺功能,且副作用很少。上述研究表明,靜脈滴注硫酸鎂不僅可作為重度哮喘常規治療的輔助用藥,單獨應用也可能有一定效果。盡管硫酸鎂是治療和預防子癇的首選藥物,可有效降低子癇孕產婦的死亡率[15]。然而,硫酸鎂作為重度哮喘的輔助治療藥物,較少有研究證實靜脈滴注硫酸鎂與重度哮喘患者死亡率的相關性[16]。因此,需要進一步大樣本實驗觀察靜脈滴注硫酸鎂對重度哮喘患者死亡率的影響。

2. 安全性

硫酸鎂能抑制中樞及外周神經系統,使骨骼肌、心肌及血管平滑肌松弛,從而發揮肌松和降壓作用[17]。當血鎂過高時可抑制延髓呼吸中樞和血管運動中樞,引起低血壓、呼吸抑制、心臟驟停等不良事件[18]。盡管理論上可能出現嚴重的不良反應,然而近年來鮮有研究表明靜脈滴注硫酸鎂對人體有顯著的副作用。DeSanti等[19]對常規治療無效的2-18歲重度哮喘患者進行了回顧性隊列研究,516名患者均在急診科接受3次2.5mg沙丁胺醇加0.5mg異丙托溴銨霧化吸入以及類固醇激素方案(潑尼松2mg/kg口服,最大劑量為60mg或甲潑尼龍1mg/kg靜注,最大劑量為120mg)常規治療后,將常規治療無效的66例患者隨機分為硫酸鎂治療組和未接受硫酸鎂治療的對照組,并給予治療組患者劑量為25mg/kg～75mg/kg硫酸鎂超過1h單次靜脈滴注。研究顯示,治療組與對照組雖然均有部分患者出現低血壓和短暫的呼吸抑制,但兩組不良反應的發生率無明顯差異且癥狀均可自行消退。Kapuscinski等[20]對不同劑量硫酸鎂靜脈滴注治療重度哮喘患兒的不良事件進行分析,結果發現,210名重度哮喘患兒應用靜脈滴注硫酸鎂后雖然有19名患兒出現收縮壓下降,63名患兒出現舒張壓下降,但均不符合低血壓診斷標準且并未因此而中斷治療。Awlad等[21]在重度哮喘患者延長使用硫酸鎂靜脈滴注的安全性和有效性的研究分析中指出,納入的100名對初始治療無效的重度哮喘患者在使用硫酸鎂靜脈滴注超過24小時后,只有1名患者因輸注部位出現燒灼感而停藥,所有患者均未出現低血壓、心律失常、呼吸抑制等不良事件,為證實靜脈滴注硫酸鎂對重度哮喘患者的安全性提供了依據。近年來,由于國內外針對靜脈滴注硫酸鎂輔助治療重度哮喘的安全性而開展的臨床實驗多為回顧性研究,且關于成人重度哮喘患者靜脈滴注硫酸鎂的安全性研究較少,因此需要進行大規模的前瞻性實驗進一步論證靜脈滴注硫酸鎂對兒童及成人重度哮喘患者的安全性。

3. 與其他二線療法對比

對于應用糖皮質激素及支氣管擴張劑等標準治療效果不佳的重度哮喘患者,臨床上建議采用吸入異丙托溴銨、靜脈滴注或霧化吸入硫酸鎂以及靜脈注射氨茶堿或氯胺酮等二線治療[22]。然而,迄今為止較少有臨床試驗比較它們的相對療效,針對二線治療藥物的選擇以及治療反應的評估尚未達成共識,這可能為臨床醫生造成一定的選擇障礙。

目前,中國尚未有臨床指南推薦應用霧化吸入硫酸鎂治療重度哮喘。2019年,英國胸科學會(British Thoracic Society)發布的英國哮喘管理指南(British guideline on the management of asthma)表明,霧化吸入硫酸鎂可作為重度哮喘急性發作的輔助治療[23]。然而近年來的研究結果顯示,霧化吸入硫酸鎂作為重度哮喘的輔助治療藥物效果不佳,在緩解臨床癥狀以及改善肺功能方面的效用極其有限[9, 24]。針對其他二線藥物,已有研究指出,與特布他林或氨茶堿治療相比,靜脈滴注硫酸鎂可有效降低臨床哮喘嚴重程度且無顯著的不良反應。2021年發表的一項臨床試驗有同樣類似的結果,這項研究納入131例未改善肺指數評分(mPSI)的患兒,其中65例患兒給予50mg/kg硫酸鎂靜脈滴注,66例患兒給予5mg/kg氨茶堿靜脈滴注。試驗結果顯示,靜脈滴注硫酸鎂比靜脈滴注氨茶堿對重度哮喘患者住院率的降低,肺功能和血氧飽和度的改善更明顯[25]。Farshadfar等[26]為比較霧化吸入氯胺酮和靜脈滴注硫酸鎂對重度哮喘患者的臨床療效,選取了70例18歲以上且常規應用糖皮質激素控制不佳的急性重度哮喘患者。在接受標準治療的基礎上,兩組患者分別采用0.1mL～0.3 mL氯胺酮霧化吸入治療及2g硫酸鎂靜脈滴注治療,于給藥后30分鐘和60分鐘評估PEER。在氯胺酮組,住院率為46%、給藥60min后PEER升高29.42%。而在硫酸鎂組中,住院率為54%、給藥60min后PEER升高15.28%。盡管氯胺酮組住院率較硫酸鎂組低,且平均PEER增加幅度高,但兩組之間無統計學意義。基于此,在二線治療藥物選擇有限的情況下,靜脈滴注硫酸鎂在治療重度哮喘急性發作方面具有潛在的臨床應用價值。

三、硫酸鎂的使用劑量

臨床上對于成人重度哮喘患者,靜脈滴注硫酸鎂最常用的劑量是1.2g～2.0g[27]。對于兒童患者,建議采用劑量為25mg/kg～75mg/kg的硫酸鎂作為重度哮喘急性發作的輔助治療[28],然而在臨床實踐中使用的最佳劑量尚有爭議。研究表明,靜脈滴注硫酸鎂后血清鎂水平升高的半衰期短(2.7h),即使以高劑量靜脈滴注,也能在短時間內被腎臟迅速清除[29]。因此,為了延長硫酸鎂的藥物作用,有研究者建議采用持續靜脈滴注的方式,來彌補腎臟的快速消除。Irazuzta等[30]在一項隨機對照試驗中將38例對標準治療無效的重度哮喘急性發作患兒隨機分成兩組,分別給予50mg/kg硫酸鎂1h單次靜脈滴注和50mg·kg-1·h-1硫酸鎂4h持續靜脈滴注。結果發現持續靜脈滴注組在疾病進展時間、改善肺功能及成本效益方面有更好的效果,為硫酸鎂持續滴注對治療重度哮喘患兒的益處提供證據。

目前已有研究發現,硫酸鎂達到治療效果的理想血清鎂濃度為4mg/dL～6mg/dL[31, 32]。2021年,一項評估持續靜脈滴注硫酸鎂(50mg·kg-1·h-1,4 h) 對重度哮喘急性發作患兒臨床療效的前瞻性研究發現,所有患兒連續4h輸注劑量為50mg·kg-1·h-1的硫酸鎂后,收集的血清鎂水平變化范圍為3.3mg/dL～5.6mg/dL,中位數為4.3(3.9～4.6)mg/dL,此給藥方式和劑量的應用使血清鎂濃度在理想水平范圍內且未觀察到不良反應[33]。因此,持續4h靜脈滴注硫酸鎂50mg·kg-1·h-1可作為兒童重度哮喘急性發作有效的輔助治療,其保證了藥物的治療效果和無毒的血鎂水平。由于近年來關于成人靜脈滴注硫酸鎂的使用劑量研究較少,因此需要大量研究實驗進一步明確在成人重度哮喘患者中的最佳使用劑量。

四、硫酸鎂的成本效益

急性哮喘對醫療資源消耗有顯著影響,特別是在病情嚴重的病例中,會產生高昂的醫療費用。這將會對我國醫療保健系統造成巨大沖擊,也給哮喘患者及其家庭帶來極大經濟壓力[34]。研究認為,靜脈滴注硫酸鎂不僅可以改善患者的健康狀況,并可最大限度地提高醫療保健系統的治療效率和成本效益。2020年,Buendia等[35]的一項系統綜述納入32項實驗,通過成本-效益模型綜合評估靜脈滴注硫酸鎂對治療急性哮喘加重患兒的經濟學價值。所有患兒均接受初始標準治療后,分別靜脈滴注25mg/kg～75mg/kg劑量不等的硫酸鎂或安慰劑(生理鹽水溶液)。研究發現,靜脈滴注硫酸鎂的總成本低于對照組且更有效。在對重度哮喘急性發作患者進行治療時,避免并發癥的發生以及減少機械通氣的使用至關重要,因為它們與長期呼吸功能惡化和資源消耗有關[36]。Cheng等[37]在中國香港進行的一項回顧性隊列研究發現,對于兒科重癥監護室(PICU)的重度哮喘急性發作患者,初級預防和早期應用靜脈滴注硫酸鎂等藥物是減少住院治療和機械通氣最重要的步驟。事實證明,靜脈滴注硫酸鎂作為重度哮喘的輔助治療不僅有助于改善肺功能,還有助于降低住院治療和機械通氣的成本,尤其是在中等收入國家具有明確的成本效益[35]。

五、展望

靜脈滴注硫酸鎂作為重度哮喘的輔助治療,具有廣泛可用性、低成本和副作用小的優勢。但在既往研究中,由于硫酸鎂給藥的時間、劑量和頻率方面有所不同,關于其確切效果尚需進一步研究。此外,目前缺乏大樣本的臨床數據來指導靜脈滴注硫酸鎂最佳有效劑量的使用。因此,需要多中心、大規模的隨機對照試驗,以確定治療重度哮喘的最佳劑量。