西羅莫司治療肺淋巴管肌瘤病伴巨大腹膜后淋巴管肌瘤1例及文獻復習

王月 周倩倩 紀子梅 許實成 陳泳伍 胡曉文

淋巴管肌瘤病 (lymphangioleiomyomatosis, LAM)是一種以育齡期女性出現肺部彌漫性囊性病變為主要特征的罕見疾病,常見臨床表現為進行性呼吸困難、反復發作的氣胸及乳糜胸,肺外表現以腎血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML) 多見,目前國內報道LAM合并巨大腹膜后淋巴管平滑肌瘤罕見。本文總結1例西羅莫司成功治療肺淋巴管肌瘤病伴巨大腹膜后淋巴管肌瘤,并結合文獻進行復習,提高臨床醫生對該疾病的認識。

病例資料

患者,女性,27歲。因“間斷干咳2周”于2021年7月至我科門診就診,完善胸部及全腹盆CT提示雙肺彌漫性囊性病變,縱隔及腹膜后多發結節、團塊狀低密度影(最大截面70mm×55mm)(圖1A、B);肺功能檢查提示通氣功能正常(FEV12.79L、FEV1占預計值89%、FVC 3.39L、FEV1/FVC 94%),彌散功能輕度減低(DLCO占預計值64%、DLCO/VA占預計值80%)。根據肺部CT特征性囊性病變,考慮淋巴管肌瘤病可能,送檢外周血血管內皮生長因子-D(serum vascular endothelial growth factor-D, Serum VEGF-D)后給予對癥處理,囑其觀察隨訪。2021年11月因咳嗽加重,并出現活動后呼吸困難伴左側下腹部疼痛入院。患者既往體健,無特殊用藥史,否認吸煙史或接觸刺激性氣體,未婚未育,否認氣胸等家族病史。體檢:體溫 36.0℃、脈搏 107次/min、呼吸21次/min、血壓 115/77mmHg。神清,呼吸平穩,全身淺表淋巴結無腫大。右肺呼吸音清,左肺呼吸音低,左肺語顫減弱、叩診濁音,未聞及干濕性啰音。心率107次/分,律齊,各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部平軟,左下腹有輕壓痛,無反跳痛,雙下肢無水腫。入院后生化指標、凝血功能、心臟彩超無明顯異常。肺及全腹盆CT提示兩肺彌漫性囊性病變,左側胸腔積液伴左肺膨脹不全(圖2A、B);縱隔及腹膜后囊性低密度影(最大截面86mm×56mm)(圖1C),盆腔少量積液。血清VEGF-D濃度>4020pg/mL。患者無膿痰,體溫正常,血常規、C-反應蛋白、血沉及降鈣素原均在正常范圍內,感染性疾病診斷依據不足;無皮疹、關節腫痛等癥狀,抗核抗體、抗血管炎抗體相關指標、類風濕因子和抗CCP抗體結果陰性,不支持風濕系統疾病;無咯血、腹瀉、血便,血清癌胚抗原、CA-125、CA-199等腫瘤指標均無異常,結合胸腹部影像學檢查結果,不支持常見肺部及消化道惡性腫瘤。完善左側胸膜腔穿刺,胸腔積液黃色、渾濁,胸腔積液常規提示胸腔積液細胞總數 8879×106/L、單核細胞比 98.6%、李凡他試驗(+),提示為滲出液;胸腔積液癌胚抗原 0.69ng/mL;胸腔積液腺苷脫氨酶 3.9U/L;胸腔積液脫落細胞學:未見惡性細胞;胸腔積液生化示甘油三酯 22.16mmol/L;胸腔積液乳糜試驗(+)。患者為育齡期女性,慢性病程,臨床表現為咳嗽、呼吸困難伴腹痛,肺部CT示特征性彌漫性囊性病變,胸腔積液相關檢查證實為乳糜性胸腔積液,結合血清VEGF-D濃度>800pg/mL,根據2017年ATS/JRS發布的LAM診斷標準[1]診斷為肺淋巴管肌瘤病、乳糜胸。由于腹膜后病灶位置與LAM腹膜后受累相符,全腹盆增強CT提示囊實性病灶性質,符合腹膜后淋巴管平滑肌瘤。考慮患者一般狀況差,故暫未行病理檢查。

圖1 A、B:(2021年7月)腹盆腔CT提示腹盆腔沿主動脈縱向分布的迂曲長條狀囊實性腫塊,最大截面70mm×55mm,密度欠均,增強后囊性部分無強化,實性部分輕度強化;C:(2021年11月)入院后CT示腹膜后腫塊較前增大,最大截面86mm×56mm;D:西羅莫司治療6月后復查CT顯示腹膜后腫塊顯著縮小,最大截面20mm×13mm

圖2 A、B:(2021年11月)入院后胸部CT示雙肺彌漫性分布的薄壁圓形小囊狀病變伴左側胸腔積液;C、D:西羅莫司治療6月后復查CT提示胸腔積液基本消失,囊性病變無明顯增大

根據中國《西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識(2018)》[2],2021年11月29日開始予以口服西羅莫司 2mg/d,聯合低脂飲食,同時繼續胸腔引流。

觀察1周后復查胸腔B超提示胸腔積液較入院時明顯減少,胸悶好轉出院。12月8日監測西羅莫司血藥濃度24.08ng/mL,顯著高于正常范圍,停藥1周后調整用量為1mg/d。其后患者仍訴胸悶,復查B超提示胸腔積液較前增多。12月22日起予以口服西羅莫司1.5mg/d,其后動態監測血藥濃度波動于5～10ug/L。治療6月后患者干咳、呼吸困難消失;胸部及腹部CT提示左側胸腔積液消失(圖2C、D),腹膜后病灶顯著縮小(最大截面20mm×13mm)(圖1D);血氣分析結果正常,肺功能穩定,提示西羅莫司治療有效,未發現明顯不良反應。

討 論

LAM是一種以肺部彌漫性囊性病變為主、可侵及多系統的罕見疾病,好發于育齡期女性。常見癥狀為進行性加重的呼吸困難、復發性氣胸、咳嗽及咯血。乳糜胸是其特征性表現,約發生于20%的患者,常出現在病程早期,多為單側[3]。部分患者有肺外受累,以腹部及盆腔病變為主[4]。美國一項研究表明,80例LAM患者中約有16%出現肺外淋巴管平滑肌瘤,多位于腹膜后,部分病灶可向下延伸至盆腔[5]。本例患者胸部HRCT符合LAM特征性囊性改變,胸腔積液生化分析證實乳糜胸,血清VEGF-D濃度>800pg/mL,根據ATS/JRS 2017年發布的LAM診斷標準可以確診,腹膜后病灶符合淋巴管平滑肌瘤[6]。

腹膜后淋巴管平滑肌瘤由淋巴管壁平滑肌細胞不典型增生造成淋巴回流受阻,淋巴管擴張扭曲成團而形成。病變可壓迫腹腔臟器、神經及盆腔靜脈導致患者長期尿頻、腹脹、腹痛或下肢水腫。其典型的CT表現為腹膜后團狀或長條狀囊實性腫塊,形態不規則,壁薄厚不等,增強后實性部分可見強化[7]。病理提示LAM細胞形態和免疫組織化學染色顯示抗平滑肌肌動蛋白抗體及黑色素瘤相關抗原HMB45抗體陽性[1]。李惠萍等[8]報道1例以腹膜后淋巴結受累壓迫胰腺導致急性胰腺炎為首發癥狀者,行開腹探查腫塊切除術后病理診斷腹膜后淋巴管肌瘤病。本例患者LAM診斷明確,病灶位置符合腹膜后病變,結合CT特征性囊實性病灶改變,臨床診斷腹膜后淋巴管平滑肌瘤。當病變引起嚴重癥狀時可考慮行腹膜后腫塊切除術,但手術并不適用于彌漫性或包繞重要結構的病灶,且術后仍可復發[7]。前述病例行腹膜后腫塊切除術病理確診后2年因活動后氣促并發現肺部影像學異常行經胸腔鏡右肺下葉活檢術,患者術后出現腹痛,腹部B超及CT提示手術清除的腹膜后病變復發并再次誘發胰腺炎[8]。因此,外科手術并非治療LAM合并腹膜后淋巴管肌瘤病的最佳選擇。

近年來研究表明,LAM的發生與TSC1/TSC2基因突變相關。TSC1和TSC2通過其所編碼的蛋白調節哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)活性,TSC1/TSC2功能缺陷或喪失導致mTOR信號通道異常激活,促使細胞異常增殖和活化。西羅莫司通過阻斷mTOR下游激酶的活化,發揮其特異的mTOR靶點抑制作用而被認為對LAM治療有效。一項國際多中心的臨床研究[9]表明,在12個月的西羅莫司治療期間,治療組患者與安慰劑組相比肺功能穩定、VEGF-D水平明顯降低,生活質量亦有改善。我國西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識中,對于出現肺功能下降或下降速度過快、有癥狀的乳糜性積液、腎AML或肺外淋巴管肌瘤和結節性硬化癥相關LAM者,推薦使用西羅莫司[2]。

目前國內外關于西羅莫司治療肺淋巴管肌瘤病合并腹膜后淋巴管平滑肌瘤病例報道較少。于PubMed和中國期刊網全文數據庫以西羅莫司、腹膜后淋巴管肌瘤病為關鍵詞檢索2000年以來報道,排除西羅莫司用量及預后不詳者,有12例經西羅莫司治療取得較好療效[10-19](表1),包括本病例在內,僅有5例腹膜后病灶最大直徑超過8cm。國內僅縱單單等[10]2012年報道1例肺及腹膜后淋巴管肌瘤病,口服西羅莫司2mg/d 治療3年,腹膜后病灶基本消失,但未描述病變大小。本例患者盡管腹膜后病變巨大,但接受西羅莫司治療半年后,病灶最大徑縮小約80%,支持專家共識推薦[2]。

表1 西羅莫司治療肺淋巴管肌瘤病合并腹膜后淋巴管肌瘤匯總

當育齡期女性出現乳糜胸、胸部高分辨CT特征性彌漫性肺部囊性病變伴有腹膜后囊實性病灶,應考慮LAM伴腹膜后淋巴管平滑肌瘤;對于巨大腹膜后病灶,西羅莫司提供了替代手術切除的治療選擇。