肺動脈內膜剝脫術聯合抗腫瘤治療肺動脈肉瘤1例并文獻復習

張參 武燕萍 賈衛華

肺動脈肉瘤是一種極罕見的惡性腫瘤,病變多起源于肺動脈主干,常累及分支動脈、肺動脈瓣和右心。臨床和影像學表現缺乏特異性,早期診斷困難,易誤診為肺血栓栓塞癥,從而延誤診治。該病明確診斷依靠活組織病理檢查,目前外科手術是主要的治療手段,聯合術后輔助治療可能會改善患者的預后。本文結合1例肺動脈內膜剝脫術聯合抗腫瘤治療肺動脈肉瘤,患者的臨床資料并復習相關文獻,對肺動脈肉瘤的臨床表現、診治及預后進行分析,以提高臨床醫師對該病的診療水平。

病例資料

患者,女,45歲,因“咳嗽、咳痰3月,加重伴呼吸困難5天”于2021年1月26日入院?；颊哂?020年10月無明顯誘因出現咳嗽,未重視。2020年11月活動后出現1天內咯血3次,總量約10mL,口服云南白藥后緩解,于外院行胸部CT平掃未見異常,心臟超聲示肺動脈中度狹窄(瓣環處內徑約為19mm),右房(49mm×50mm)、右室(27mm)增大,肺動脈主干約21mm,右肺動脈約17mm,左肺動脈約15mm。未進一步診治。2021年1月21日,患者活動后出現呼吸困難,外院行心臟彩超示肺動脈主干及左右肺動脈近端內可疑異常回聲,右房(40mm×50mm)、右室(31mm)增大,右室壁厚約6mm,肺動脈主干及左右肺動脈近段明顯增寬(肺動脈主干約21mm,右肺動脈約17mm,左肺動脈約15mm),管腔內可見低回聲充填,管腔內血流充盈缺損,可見細條狀花色血流繞行。肺動脈瓣活動受限,收縮期肺動脈瓣口前向血流受阻,三尖瓣中度關閉不全,于2021年1月26日入住太原鋼鐵(集團)有限公司總醫院呼吸與危重癥醫學科。既往史:1年前跑步后暈厥1次。個人史、家族史無特殊。

圖1 A:(2021年1月27日)CTPA示肺動脈腔內呈結節樣充盈缺損,病灶呈膨脹性生長(縱隔窗);B:(2021年3月30日)CTPA示肺動脈腔局限性充盈缺損,肺動脈干增粗(縱隔窗);C:(2022年5月7日)CTPA示肺動脈主干遠端局限性增粗(縱隔窗);D:(2023年2月14日)CTPA示肺動脈主干遠端局限性增粗,部分分支未顯示,局部管壁欠光整(縱隔窗)

圖2 A～B:(2021年2月2日)PET/CT(縱隔窗)示右心室、肺動脈及其分支不均勻葡萄糖代謝增高(SUVmax 4.7-13.6);C～D:(2021年2月7日)胸部MRI平掃+增強示主肺動脈干增粗,主肺動脈及左右肺動脈干、左肺上葉及下葉肺動脈腔內可見不規則充盈缺損,右室流出道受阻,病變與主肺動脈干上壁局部分界不清,病變與肺動脈瓣左瓣基底部分界不清,左瓣僵硬、運動差

圖3 手術標本

免疫組織化學染色顯示CK (AE1/AE3)(-), Vimentin(+),CD31(-),CD34(-),ERG(-),CD99(-),FIi-1(弱+),α-SMA(-),Desmin (-),MIyoD1(-),S-100多克隆(-),Sox-10(-),HEB45(-),MDM2(+),CDK4(部分+),Bc12 (+),CD117(-),β-catenin(胞膜+),STAT6(灶+),ki67(MIB-1)(30%),KP-1(+)。術后給予有創呼吸機輔助通氣,強心,利尿等支持對癥治療,患者癥狀緩解,于2021年2月22日出院。出院時患者間斷咳嗽,活動后有氣短,活動耐力受限,給予那曲肝素 0.4mL,每12小時1次,皮下注射;螺內酯片 20mg,每日1次,口服,午餐后;托拉塞米片10mg,每日1次,口服,早8點;氯化鉀緩釋片0.5g,每日3次,口服?；颊哂?021年3月30日呼吸困難加重再次就診我院,完善CTPA(圖1B)考慮肺動脈肉瘤復發。參考既往文獻,經全科病例討論后,給予安羅替尼(12mg,每日1次,連服2周,停1周)聯合信迪利單抗(200mg,每3周1次,靜點)抗腫瘤、抗凝、利尿治療,患者病情穩定出院。規律抗腫瘤治療3周期,患者出現繼發性甲狀腺功能減退癥,開始口服左旋甲狀腺素片。抗腫瘤治療6周期后患者因口腔潰瘍、腰背部疼痛,不耐受安羅替尼,予以停用。隨后規律信迪利單抗抗腫瘤治療23周期,同時予以抗凝治療,期間隨訪患者癥狀日漸緩解,活動耐力明顯好轉,輕微活動無明顯呼吸困難。2022年5月7日復查CTPA(圖1C)病灶較前縮小。2023年2月14日復查CTPA(圖1D)病灶較前變化不明顯?；颊哂?023年4月16日在家中出現發熱,于2023年4月17日猝死。死亡原因考慮患者術后未規范抗凝治療致使新發血栓形成引發肺栓塞所致。

討 論

肺動脈肉瘤(pulmonary artery sarcoma,PAS)是一種罕見的肺血管系統惡性腫瘤,可分為內膜肉瘤和管腔肉瘤兩種類型,由于管腔型很少見,PAS主要指內膜肉瘤[1]。其主要亞型是來源于內皮細胞的原發性肺血管肉瘤和來源于多能間充質細胞的平滑肌肉瘤[2],病變多起源于肺動脈主干、一側或雙側肺動脈并沿著血管進展,或在血管內膜表面擴散,逆行可累及到肺動脈瓣和右心室[3]。本例患者的病變累及了肺動脈主干,左、右肺動脈,肺動脈瓣和右心,由于該病臨床和影像學表現與肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)相似,因此,在臨床上應做以上疾病的鑒別診斷,以免誤診或漏診。

該病的病因尚不清楚。全球發病率約0.001%至0.003%[4],診斷年齡為24至74歲,平均年齡為55歲,男女的患病率和結局沒有明顯差異[5]。1923年,Mandelstamm通過尸檢報告了首例PAS[6]。截至目前,各文獻報道了約400余例,其中大多是個案報道[7]。PAS的臨床表現可能取決于病灶的組織學類型、大小和位置,癥狀和體征多變且通常無特異性。癥狀包括但不限于呼吸困難、咳嗽、胸/背痛、發熱、體重減輕、咯血、心悸、乏力、暈厥和厭食癥[8-10]。當病變累及肺動脈瓣或合并右心衰竭時可能有肺動脈瓣區雜音、P2亢進、頸靜脈怒張、充血性肝腫大、杵狀指、外周水腫等表現。

檢查方面,D-二聚體、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)和神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)等可能有助于PAS診斷。郭雯等[11]報道了9例PAS患者的D-二聚體值均在正常范圍內,Pu等[12]表明,分別有77.8%和88.9%的PAS患者LDH和CRP升高。研究發現,部分PAS患者的NSE略有升高(小于上限的兩倍)[13]。目前,對NT-proBNP在PAS患者中是升高或降低的報道不一致。本例患者該指標升高可能是因病變累及右心引起心功能不全所致。

PAS患者在超聲心動圖上常可以看到肺動脈增寬、右心室擴大,亦可見肺動脈瓣狹窄、肺動脈部分或完全梗阻,占位附著在肺動脈瓣或肺動脈壁上[12]。本例患者外院及本院的心臟彩超示管腔內低回聲,血流充盈缺損,右房、右室大,肺動脈瓣活動受限,表明病變累及肺動脈瓣和右心,與文獻報道一致。在CT肺動脈造影(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)上,病灶占據肺干、右側和(或)左側肺動脈的管腔,表現為相應肺動脈擴張和充盈缺損,且病灶常延伸到遠端動脈或右心[12,14]。相比而言,PTE的病灶很少占據整個血管腔,不會擴張肺動脈或延伸到腔外間隙。另外,PAS病灶表現為不均勻強化,這是由于腫瘤出血、壞死和骨化導致的;而PTE的病變不強化,密度是均勻的[15]。本例患者CTPA示肺動脈腔內呈結節樣充盈缺損,病灶呈膨脹性生長,部分病灶表現為不均勻強化,累及肺動脈瓣和右心,符合既往文獻報道。因此,病變部位對診斷有一定價值。此外,部分文獻發現PAS在CTPA上表現為“蝕壁征”,其是指低密度腫塊幾乎完全占據肺動脈主干、左肺動脈或右肺動脈管腔,侵蝕肺動脈管壁使腫瘤近端向右心室流出道突出以及病變使肺動脈的管壁密度減低,被認為是PAS的典型表現[14,16],有助于診斷。但本案例無該典型表現。MRI因空間和組織分辨能力高常作為PAS的輔助檢查。肺動脈內的軟組織腫塊或結節以及病灶與肺動脈瓣、右心室之間的關系,可在MRI上清晰地看到,同時,還可以通過血流運動觀察腫瘤的活動情況[17]。PAS在正電子發射計算機體層顯像儀(positron emission tomography and computed tomography,PET/CT)上常顯示病變部位對氟脫氧葡萄糖的高攝取[18],與血栓相比,腫瘤的攝取率遠高于血栓。本例患者PET/CT顯示病變對氟脫氧葡萄糖攝取率極高;MRI提示病灶呈短T1長T2信號,ADC呈高信號為著。符合PAS的文獻報道。

此案例患者為中年女性,慢性病程,以咳嗽、咯血、呼吸困難為主要表現,既往有暈厥。患者D-二聚體正常,NSE和LDH升高,結合心臟彩超和CTPA等檢查,不支持診斷PTE和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓,傾向腫瘤。后續的PET/CT和MRI檢查結果符合既往文獻對PAS的報道,進一步證明了我們的診斷思路是正確的。

PAS確診最終依據組織病理[19],其診斷通常是依靠手術或尸檢做出的。研究表明,超聲引導下經支氣管鏡針吸活檢可以對取得的標本進行快速現場評估促進對PAS的早期診斷,是一種可行的微創方法[20]。此外,利用血管內導管鉗活檢技術診斷PAS的病例不斷被報道,其可能是一種有效且安全的診斷工具。本例患者是在肺動脈內膜剝脫術術后通過病理活檢明確了診斷。PAS諸多病理類型中以未分化肉瘤最為常見,占所有PAS的34%,其次是纖維肉瘤(21%)、平滑肌肉瘤(20%)、橫紋肌肉瘤(6%)、間充質組織細胞瘤(6%)、軟骨肉瘤(4%)、血管肉瘤(4%)、骨肉瘤(3%)和惡性纖維組織細胞瘤(2%)[21]。Bode-Lesniewska等[22]發現,在PAS 的免疫組織化學染色中,Vimentin在所有 PAS 中均有強烈表達,Desmin和SMA不同程度的陽性表達,內皮和上皮標志物以及S100蛋白陰性表達,MDM2在大多數PAS中表達。本例患者術后的病理示未分化多形性肉瘤,免疫組化:Vimentin (+),FIi-1 (弱+),α-SMA(-),Desmin (-),S-100多克隆(-),MDM2(+),CDK4 (部分+),Bc12 (+),β-catenin (胞膜+),STAT6 (灶+) ,ki67(MIB-1)(30%), KP-1(+),結果與上述研究基本一致,證實了PAS的診斷。

該病的治療目前無指南可循,治療決策取決于患者的癥狀、病灶的大小以及有無遠處轉移等。手術是主要的治療方法,包括單側肺、肺葉切除術、根治性腫瘤切除聯合肺動脈重建、肺動脈內膜剝脫術和聯合心肺移植。但遺憾的是,即便患者接受了手術治療,總體生存期仍較差,且易復發。據報道,接受手術切除的患者生存期為2至3年;未接受手術者中位生存期僅6至12個月[23]。本例患者接受了肺動脈內膜剝脫術,其作為一種姑息治療,可以恢復患者肺部病變處的血供,提供充足的氧合,保護肺血管床,降低肺動脈壓。關于輔助治療是否可以提高患者生存率,尚無定論。研究發現,無論這些腫瘤的組織學亞型如何,聯合阿霉素和異環磷酰胺的化療方案都被證明是有效的[24]。Xu等[25]表明,與僅接受手術相比,術后化療可以改善預后,尤其對于已有轉移或病灶不完全切除的患者;如果患者病灶已完全切除且無轉移,則是否接受化療對預后影響不大。Wong H. H.等給予5例PAS術后患者阿霉素和/或異環磷酰胺化療,其中4人還接受了放療,結果發現術后放化療的患者相比單純手術者生存率有提高的趨勢[26]。但張長征等[27]表明,阿霉素、異環磷酰胺等對PAS患者化療效果均不佳。目前存在爭議,有待進一步研究。文獻指出,在一些化療藥物耐藥的情況下,單獨放療可以延長患者生存時間[28]。近年來,一些血管靶向藥物如阿帕替尼、安羅替尼以及PD-1/PD-L1免疫制劑在抗腫瘤治療的地位越來越高。其中,國產藥物安羅替尼具有直接抑制腫瘤生長和抗腫瘤血管生成的雙重作用,在軟組織肉瘤中也顯示出良好的療效,2022版中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南推薦其用于不能化療的軟組織肉瘤的一線治療方案[27]。聯合血管靶向和免疫治療可能會成為PAS患者改善預后的有效方案。張長征等對1例不可手術的PAS患者給予了化療聯合抗血管和免疫治療,取得了確切的初步療效[27]。本例患者在腫瘤復發后不同意放化療,我們給予了血管靶向聯合免疫抗腫瘤治療,期間隨訪患者活動耐力明顯好轉,復查CTPA病灶較前縮小。因此,聯合血管靶向和免疫治療可能會成為PAS患者改善預后的有效方案,但與當前治療方案有關的報道甚少,結論仍需大量的臨床研究進一步佐證。

總之,PAS在臨床上罕見,早期診斷困難,因臨床表現類似PTE而容易誤診;因D-二聚體正常,未進一步檢查CTPA或病情、條件不允許又未行PET/CT、MRI容易漏診。該病的患者生存時間短、預后差,如何來提高生存率是臨床上面臨的問題。重視PAS多樣的臨床表現和基礎輔助檢查的解讀,蝕壁征是其較特異性的CTPA表現,確診依靠組織病理。治療的關鍵是早期診斷和外科手術切除。終身抗凝是治療的重要手段。術后化療、放療、靶向藥物和免疫治療有一定效果,仍需要臨床去驗證。爭取早期明確診斷及治療是影響預后的關鍵。