健脾補腎方治療類風濕關節炎的臨床觀察

胡欣怡，榮曉鳳

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種高度流行的自身免疫性疾病，也是最常見的自身免疫性炎癥性關節炎，其病理基礎為滑膜炎，炎癥反復發作，最終破壞關節結構，導致關節畸形而殘疾。RA的治療多采用抗風濕藥物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs），可分為傳統合成DMARDs（csDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）和生物DMARDs（bDMARDs）三大類，其中csDMARDs 是目前RA 治療的一線用藥。甲氨蝶呤作為國內外指南推薦使用的錨定藥物，被廣泛應用于RA 的初始治療與聯合用藥。但服用甲氨蝶呤也會導致諸多不良反應，包括惡心嘔吐、厭食等胃腸道不適和白細胞減少等，因此患者難以堅持長期服藥，常常被迫減藥甚至停藥，導致RA 治療不能取得令人滿意的效果。因此如何減少甲氨蝶呤不良反應的發生，最大限度發揮甲氨蝶呤的治療優勢成為臨床研究中亟待解決的問題。

RA屬“痹證”“尪痹”等范疇，各代醫家有關痹證辨證論治的理論豐富多樣，中藥、針刺、灸法等治療方法層出不窮，中西醫聯合應用通常能起到增效減毒的作用。RA 患者病程纏綿難愈，常因受涼后復發加重，加上服用甲氨蝶呤等DMARDs 藥物易出現關節酸軟冷痛、納差、胃脘不適、脫發、白細胞減少等不良反應。臨床中脾腎虧虛多見，治宜健脾補腎、養血通絡，導師榮曉鳳主任醫師在臨床中根據經驗自擬了健脾補腎方能有效改善RA 患者臨床癥狀，降低炎癥指標，改善關節功能，減少甲氨蝶呤不良反應的發生，提高患者依從性。

本臨床研究擬在前期基礎上，進一步觀察甲氨蝶呤聯合自擬健脾補腎方對RA 患者類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）、C 反應蛋白（CRP）等炎癥指標，血常規、肝腎功能等實驗室指標，28 個關節疾病活動評分（The disease activity score 28，DAS28）、視 覺 模 擬 評 分（visual analogue score，VAS）［1］、健康評 估 問 卷 調查（Health assessment questionnaire，HAQ）［2］以及不良反應發生與緩解情況等，分析健脾補腎方聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床療效以及健脾補腎方對甲氨蝶呤不良反應的防治效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年10 月—2022 年5 月在重慶醫科大學附屬第一醫院門診或病房確診的RA 患者，按就診登記號末位編號隨機分組，單號為對照組，雙號為治療組，最終收集對照組和治療組各42 例，治療過程中對照組脫落3例，對照組脫落2例。本研究通過臨床研究倫理委員會審查，所有參與研究的患者均知悉并簽署知情同意書。對照組患者中男9 例，女30 例；年齡（56.72 ± 10.89）歲；病程（3.91 ± 0.45）年。治療組患者中男7 例，女32 例；年齡（58.13 ± 11.94）歲；病程（3.97 ± 0.52）年。兩組患者年齡、性別、病程、比較差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

符合2010 年ACR/EULAR 類風濕關節炎分類標準［3］：患者至少有1個關節出現無法用其他疾病解釋的滑膜炎，且在受累關節數量和位置、血清學分類、異常急性期反應物和癥狀持續時間4 個方面評分相加 ≥6 分（最高10 分）時，即可確診為RA，病情評估需要服用甲氨蝶呤治療。

1.2.2 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］，符合脾腎兩虛證，胃脹、納差、頭暈、倦怠、乏力、脫發、畏寒肢冷、腰膝酸軟等為主要癥狀，舌脈象：舌淡白、苔白、脈沉細。

1.3 納入標準

①符合中、西醫診斷標準；②年齡18～85 歲；③依從性良好，隨訪過程中用藥、復查等各項資料齊全。

1.4 脫落標準

①未遵醫囑治療、復查，用藥和檢查情況不詳，無法判斷療效及預后者；②資料不全影響結果和安全性判斷者；③隨訪過程中發生意外事件而不能堅持治療或者影響治療和結果判斷者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

每周服用1 次甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字 H31020644，規格2.5 mg × 16 片/瓶），每次服用7.5～12.5 mg，服用甲氨蝶呤片的次日服用1 次葉酸片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020215，規格5 mg × 100 片/瓶），每次服用5 mg，以上藥物均由重慶醫科大學附屬第一醫院門診或住院藥房提供。

1.5.2 治療組

在對照組用藥方案上，給予導師自擬健脾補腎方。組方：黨參20 g，黃芪30 g，白術15 g，茯苓15 g，陳皮12 g，山茱萸15 g，女貞子15 g，續斷10 g，牛膝15 g，甘草片6 g。水煎服，每日3 次分服，每次150 mL；或等劑量濃縮中藥免煎顆粒沖服，每次100 mL，每日2次。隨證加減：脫發明顯者加制何首烏10 g，枸杞子15 g；腹脹明顯者加厚樸10 g，枳殼10 g；惡心或嘔吐者加姜半夏10 g，砂仁10 g；手足怕冷者加覆盆子15 g，菟絲子15 g，納差明顯者加山藥15 g，雞內金10 g。中藥飲片和免煎顆粒均由重慶醫科大學附屬第一醫院中藥房提供。

兩組患者均治療3 個月，并根據病情變化及時調整用藥。

1.6 觀察指標

1.6.1 生化指標

兩組患者分別在治療前后每周檢測1 次患者血常規，治療前后每月檢測1 次肝腎功、RF、ESR、ACPA、CRP等實驗室指標，持續3個月。

常規采集患者空腹靜脈血2 mL，經全自動血液分析儀（邁瑞 BC-3000 flus）測定白細胞、血紅蛋白、血小板水平。常規采集患者空腹靜脈血5 mL 后，運用全自動生化分析儀（邁瑞BS-120）測定患者谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐水平。常規采集患者空腹靜脈血10 mL，采用全自動生化儀（日立IABOSPECT 008 AS）運用免疫比濁法測定患者類風濕因子（RF）、C 反應蛋白（CRP），化學發光法測定患者抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）水平；魏氏法測定患血沉（ESR）水平。以上檢驗均在重慶醫科大學附屬第一醫院檢驗科完成。

1.6.2 DAS28評分與VAS評分

并記錄兩組患者治療前后DAS28 評分與VAS 評分變化情況。

DAS28 評分：包含28 個關節（雙手近端指間關節、掌指關節、腕關節，雙側肩關節、雙側肘關節以及雙側膝關節）腫脹、壓痛數、CRP、ESR 水平在內的RA 患者疾病活動度評分。

其中，TJC 為關節壓痛數，SJC 為關節腫脹數，GH為VAS 100 mm 的數值。DAS28 ≤ 2.6 為緩解、3.2 ≥DAS28 ＞ 2.6 為低疾病活動度、5.1 ≥ DAS28 ＞ 3.2 為中等疾病活動度和DAS28 ＞ 5.1為高疾病活動性［5］。

VAS評分：紙上畫1條10 cm長的直線，0表示沒有疼痛，10 表示疼痛劇烈，患者自行選擇符合自己疼痛情況的刻度，直觀顯示患者疼痛程度。

1.6.3 HAQ指數

參照RA 健康評估問卷評定患者生活質量，簡化保留8 個問題：①自己穿衣、系鞋帶、紐扣；②自行上下床；③端一滿杯水送到自己嘴邊；④在室外的平地上行走；⑤自己洗澡，并擦干身體；⑥蹲下，拾起地上的衣物；⑦開關水龍頭或瓶塞；⑧自行上下車。上述8 個問題每題0～3 分，0 分表示無困難，1 分表示有些困難，2 分表示很困難，3 分表示無法完成。總得分越高，表示患者關節功能越差［6］。

1.7 臨床療效判定標準

顯效：患者關節壓痛、腫脹等明顯改善，DAS28 評分、VAS評分、HAQ 指數以及RF、ESR、ACPA 等指標降低 ≥ 70%，不良反應癥狀明顯減輕且發生率明顯減少；有效：患者關節壓痛、腫脹等較前改善，DAS28 評分、VAS 評分、HAQ 指數以及RF、ESR、ACPA 等指標降低30%～70%，不良反應癥狀有所減輕，發生率稍有減少；無效：患者關節壓痛、腫脹等無改善甚至加重，DAS28 評分、VAS 評分、HAQ 指數以及RF、ESR、ACPA等指標降低 ＜ 30%，不良反應癥狀未減輕甚至加重，發生率未減少甚至增加。

1.8 統計學方法

本研究應用GraphPad Prism 統計學軟件完成數據統計，計量資料用均數 ± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

對照組顯效率10.26%，總有效率84.62%；治療組顯效率30%，總有效率87.5%。兩組患者總有效率相當，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；但治療組顯效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后DAS28評分比較

兩組患者治療后DAS28 評分均較治療前下降，且治療組DAS28 評分較對照組更低，差異均具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后DAS28評分比較（±s）

表2 兩組患者治療前后DAS28評分比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，*P ＜0.05。

組別治療組對照組例數40 39 DAS28評分治療前4.88 ± 1.66 4.76 ± 1.52 t值10.680 7.623 P值0.000 0.000 t值P值治療后1.89 ± 0.65#*2.35 ± 1.26#2.047 0.044

2.3 兩組患者治療前后VAS評分比較

兩組患者治療后VAS 評分均較治療前下降，且治療組VAS 評分較對照組更低，差異均具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后VAS評分比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，*P ＜0.05。

組別治療組對照組例數40 39 VAS評分治療前6.27 ± 2.82 6.34 ± 2.73 t值10.018 7.504 P值0.000 0.000 t值P值治療后1.15 ± 1.58#*2.45 ± 1.54#3.702 0.044

2.4 兩組患者治療前后炎癥指標變化比較

兩組患者治療后RF、ESR、CRP 和ACPA 水平均較治療前下降，且治療組ESR、CRP 水平較對照組更低，差異均具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后RF、ESR、CRP、ACPA水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后RF、ESR、CRP、ACPA水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，*P ＜ 0.05。

組別例數RF（IU/mL）治療前495.84 ± 527.38 495.49 ± 557.38治療后182.73 ± 365.70#193.58 ± 118.13#0.176 0.860 ESR（mm/h）治療前69.35 ± 23.86 70.43 ± 34.84治療后23.64 ± 25.19#*46.90 ± 33.93#3.466 0.001 CRP（mg/L）治療前33.21 ± 17.71 37.63 ± 32.54治療后7.49 ± 10.51#*15.42 ± 13.97#2.856 0.006治療組對照組t值P值治療后64.03 ± 176.19#88.00 ± 120.79#0.704 0.484 40 39 ACPA（U/mL）治療前196.59 ± 258.64 125.38 ± 148.19#

2.5 兩組患者治療前后HAQ指數比較

兩組患者治療后HAQ 指數均較治療前下降，且治療組HAQ 指數較對照組更低，差異均具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后HAQ指數比較（±s）

表5 兩組患者治療前后HAQ指數比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，*P ＜ 0.05。

組別治療組對照組例數40 39 HAQ指數治療前10.51 ± 3.23 10.38 ± 3.75 t值13.619 6.098 P值0.000 0.000 t值P值治療后2.62 ± 1.73#*6.11 ± 2.25#7.741 0.044

2.6 兩組患者治療前后臨床生化指標比較

治療后兩組患者白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）和肌酐（Cr）較治療前無明顯變化，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后臨床生化指標比較（±s）

表6 兩組患者治療前后臨床生化指標比較（±s）

組別例數治療組40對照組39時間治療前治療后治療前治療后WBC（×109/L）6.29 ± 2.00 6.40 ± 2.12 6.42 ± 1.99 5.80 ± 2.31 Hb（×109/L）121.09 ± 17.65 125.90 ± 26.25 114.97 ± 17.81 114.15 ± 16.70 Cr（umol/L）67.56 ± 13.33 61.70 ± 12.67 63.45 ± 15.86 66.77 ± 14.69 ALT（U/L）25.78 ± 13.44 26.15 ± 31.69 32.47 ± 43.64 18.68 ± 16.64 AST（U/L）26.63 ± 10.73 28.07 ± 22.97 26.63 ± 27.01 19.45 ± 11.87

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較

治療后，對照組患者服藥后出現惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化道反應，白細胞減少以及貧血的比例分別為64.1%、20.51%和20.51%，治療組發生率分別為45%、10%和10%，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。對照組患者中未發生任何不良反應者6 例（15.38%），治療組14 例（35%），治療組顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表7。

表7 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］

2.8 兩組患者不良反應緩解情況比較

兩組患者治療后消化道反應、失眠癥狀均較治療前降低，治療組脫發癥狀評分較治療前降低，且治療組3 個月后脫發和消化道反應評分低于對照組，差異均具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表8。

表8 兩組患者治療前后消化道反應、脫發、失眠評分比較（±s）

表8 兩組患者治療前后消化道反應、脫發、失眠評分比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P ＜ 0.05；與對照組治療后比較，*P ＜ 0.05。

組別治療組對照組例數40 39消化道反應治療前2.85 ± 3.70 3.45 ± 3.79脫發失眠治療后0.25 ± 1.13#0.15 ± 0.95#-0.425 0.672治療后0.35 ± 1.19#*1.70 ± 2.29#3.300 0.000治療前0.75 ± 2.67 0.00 ± 0.00治療前0.65 ± 2.37 0.50 ± 2.21 t值P值治療后0.25 ± 1.13#*0.00 ± 0.00 3.466 0.001

3 結論

RA是一種慢性全身性自身免疫性疾病，主要累及關節，以滑膜炎癥為主要病理改變，其特征是新血管生成、襯里層增生和免疫細胞浸潤，導致局部炎癥，如治療不及時，就會導致關節破壞和殘疾。流行病學調查顯示，我國RA 發病率約為0.28%～0.41%，總患病人群近500 萬［7-8］。目前西醫治療RA 的藥物主要包括用于控制疼痛和炎癥的糖皮質激素（GCs）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs），以及用于改善病情、降低疾病活動度、改善預后的緩解病情抗風濕藥（DMARDs）和生物制劑等［9］。DMARDs 藥物起效較慢，但抗炎效果持久，能夠緩解關節的侵蝕與破壞，是臨床治療RA 必不可少的一類藥物。美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）以及歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）均指出，一旦確診RA，無論是低疾病活動度還是中/高疾病活動度，均應立即使用DMARDs 藥物治療，并且明確將甲氨蝶呤作為一線首選藥物，對于未使用過DMARDs藥物的低/中疾病活動度RA 患者，強烈推薦甲氨蝶呤單藥優于其他DMARDs 單藥和聯合用藥［10-11］。王曼等［12］研究顯示，中國85.1%的風濕科醫生排除用藥禁忌后，將甲氨蝶呤作為治療首選用藥。甲氨蝶呤在臨床應用極為廣泛，被譽為RA治療的“錨定藥物”。

甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，通過阻止二氫葉酸還原酶、胸苷酸合酶來抑制嘌呤和嘧啶的從頭合成，進而抑制DNA、RNA 和蛋白質的形成，使炎癥細胞無法增殖，以此發揮抗炎、免疫抑制作用［13］。長期服用甲氨蝶呤也容易產生一些不良反應，如惡心、嘔吐、腹脹等消化道反應，白細胞減少、血小板下降、貧血甚至全血細胞減少等骨髓抑制癥狀。在服用甲氨蝶呤治療RA過程中容易出現胃脘不適、脫發、白細胞減少等不良反應［14］，這些不良反應常使患者不能耐受甲氨蝶呤，進而減藥、停藥。但甲氨蝶呤相較其他生物制劑、小分子靶向藥物等價格更低廉，且服藥方便，綜合來看仍是大多數患者治療首選用藥，因此如何減少甲氨蝶呤不良反應的發生是目前至關重要的問題。研究發現，服用甲氨蝶呤的同時服用葉酸可能會減少甲氨蝶呤不良反應的發生［15］，提高患者對甲氨蝶呤的耐受性，從而提高治療依從性。但其作用機制目前尚不明確，葉酸的具體用法及用量尚無統一標準，國內外也無診療指南將其納入推薦，目前只能作為用藥經驗參考，需要更多臨床數據來佐證其可靠性。

根據RA 關節疼痛、腫脹、活動受限等表現，可將其歸于“痹證”范疇。《黃帝內經》就對其進行開篇立論，詳細論述其病因病機。痹證本質屬本虛標實，《素問·痹論》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹”，將痹證發病的外因總結為風寒濕三邪侵襲［16］。張仲景在《金匱要略》中又將RA 發生的內因歸屬于正氣虛弱［17-18］。在痹證中，正氣虛弱又與肝、脾、腎三臟功能失調密切相關。

RA 急性期以關節紅腫熱痛為主要表現，但RA 長病程，反復發作，需長期服用DMARDs 等藥物。RA 多因受涼誘發，慢性期或晚期多表現為關節酸冷、疼痛乏力、活動障礙，伴納差、胃脘不適等癥，嚴重影響生活質量。本病中醫辨證多為脾腎氣虛、肝腎不足、氣血兩虛，故以健脾養肝補腎、養血通絡為主，眾醫家在痹證的治療中均重視從脾腎論治，確立健脾補腎的治則，在改善RA 患者關節疼痛、壓痛、腫脹方面取得了良好的治療效果，還能兼顧緩解服用抗風濕西藥后胃腸道不適、貧血等不良反應［19-21］。脾為后天之本，腎為先天之本，脾主運化、主肌肉四肢，腎主骨生髓，脾虛則見頭暈、乏力、腹脹、納差，腎不足可見關節腫痛、屈伸受限、骨侵蝕、骨破壞、脫發、骨髓抑制等表現，因此治宜健脾補腎，蠲痹通絡。脾腎健運，則痹證得緩。

RA 的病理改變主要是滑膜炎癥、血管翳形成、骨與軟骨被侵蝕破壞［22］。因此抑制炎癥、防止骨侵蝕與骨破壞在治療過程中尤為重要。筆者在臨床觀察中發現，RA 為慢性疾病，需長程治療，但RA 的早期診斷與治療方面尚未達到理想的診療狀態。且多數患者在關節腫痛、變形明顯，關節活動嚴重受限時才前往醫院就診，就診時間偏晚，就診時疾病中高度活動，多已經出現不可逆的骨侵蝕與骨破壞，甚至關節畸形。

本研究結果顯示，消化道反應、白細胞減少以及貧血是服用甲氨蝶呤后主要的不良反應，但RA 患者服用甲氨蝶呤出現消化道反應大多輕微，白細胞減少、貧血等不良反應總體發生率并不高，多數患者可以耐受，能堅持長期服藥。因此綜合有效率、服藥安全性以及經濟等因素，甲氨蝶呤仍是各類RA 診療指南的一線推薦用藥。加用健脾補腎方藥治療，能有效改善臨床癥狀，降低炎癥指標，減少不良反應發生，提高患者服用甲氨蝶呤的依從性。

自擬健脾補腎方以四君子湯為基礎方劑，方中黨參、黃芪、白術、茯苓益氣健脾；山茱萸、女貞子補腎生髓；續斷、牛膝補益肝腎、強壯筋骨；甘草調和諸藥，共奏健脾補腎之功。

本研究結果顯示，加用健脾補腎方后，治療組VAS評分、DAS28評分以及ESR、CRP 水平較對照組顯著降低，說明健脾補腎中藥有益于控制RA 患者關節炎癥，降低疾病活動度；治療組患者關節疼痛等臨床癥狀明顯減輕，HAQ 指數評分顯著下降，且顯著高于對照組，說明健脾補腎方藥在改善患者臨床癥狀、提高患者生活質量上有較好優勢；治療組消化道反應、脫發癥狀評分明顯低于單用甲氨蝶呤，說明健脾補腎方藥可有效減輕甲氨蝶呤不良反應癥狀，降低其發生率。

綜上所述，運用自擬健脾補腎方聯合甲氨蝶呤治療RA 較單用甲氨蝶呤具有更加良好的臨床效果，能夠最大限度地發揮甲氨蝶呤治療優勢，提高患者依從性和生活質量。