基于腦腸軸理論探討針刺治療帕金森病認知障礙的機制

朱婉怡，黃金玉，梁杏杏，王龍，劉智斌

（陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的進行性神經退行性疾病，其病理特征在于α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）在中樞神經系統（central nervous system，CNS）和其他神經結構的黑質（substantia nigra，SN）中沉積［1］。其患病率隨著年齡的增長而穩步增加，60歲以上人群中患有PD的人數約占1%。面對人口老齡化的趨勢，PD對社會和個人健康的影響逐漸加重［2-3］。帕金森病認知障礙（Parkinson's disease with cognitive impairment，PDCI）是PD常見且重要的非運動癥狀之一，主要受損的認知領域是注意力、執行功能、情節學習和記憶以及視覺空間能力。有研究表明，近50%認知正常的PD患者在6年后逐步出現認知能力下降，而確診PD超過10年的患者，其認知能力進一步損傷，最終發展為帕金森病癡呆（Parkinson's disease dementia，PDD）［4-5］。

腦腸軸是一種連接大腦和胃腸道之間的雙向系統，由神經連接和體液組成，并通過內分泌、免疫系統及腸上皮和腸道微生物群相互傳遞信息［6］。基于腸道與大腦間的聯系，腦腸軸這一理論逐漸成為神經領域研究的重點。相關動物實驗及臨床研究的證據表明，腸道微生物群可以影響激素、免疫因子和代謝水平，在大腦行為和認知發育的過程中發揮重要作用［7-9］。針刺具有簡便、安全、效佳等優點，在臨床中廣泛應用。相關研究已證明，針刺能夠改善PD 患者的認知損傷，提升其注意力、記憶力、言語能力及執行能力等［10］，但其作用機制尚未明確。筆者基于腦腸軸這一理論，探討針刺通過調節腦腸軸治療PDCI的作用機制，為臨床的研究及治療提供新思路。

1 PDCI的危險因素和發病機制

1.1 危險因素

現代研究表明，文化程度、PD 病程長短、高血壓及高血脂等病史與PDCI 的發病密切相關［11-13］。DOIRON 等［14］認為，較長的高血壓病史及持續較高的脈壓會影響PDCI患者的記憶力和言語流暢性。此外，血清同型半胱氨酸、尿酸、白細胞介素（interleukin，IL）-1β水平的變化也與PDCI的發生有關［15-16］。

1.2 發病機制

PDCI 的發病機制包括多種神經遞質改變、α-syn沉積、腦代謝異常、皮質活動下降及基因突變等［17］。在前腦的中皮質通路主要負責言語記憶和執行功能；而后腦系統所包括的頂葉、顳葉和枕皮質調節視覺空間功能和記憶；小腦損傷也可能與注意力下降及情緒失控有關［18］。此外，GRATWICKE 等［19］認為執行功能障礙是由于額紋狀體、中皮質的多巴胺（dopamine，DA）網絡及去甲腎上腺素能（noradrenergic，NE）網絡的受損所致；額頂皮質的進行性變性和NE 網絡功能障礙導致注意力的定向缺陷；內側顳葉結構的萎縮和梅納特膽堿能網絡的退化與記憶缺損有關；視覺知覺功能障礙和幻覺則容易受到后視覺皮質萎縮和梅納特膽堿能變性的雙重影響。

2 腦腸軸對PDCI的影響

腦腸軸是指腸道和大腦之間的雙向信息通路，影響兩者通信的結構包括腸腦的神經網絡、神經內分泌-下丘腦-垂體-腎上腺軸、CNS、腸道微生物群、腸黏膜屏障及血腦屏障等［20］。因此，腦腸軸的通信網絡失衡，導致相關系統功能紊亂，進而推動PDCI 的發生及惡化［21］。

2.1 腸道微生物群對PDCI的影響

腸道微生物群種類繁多，高達100 余種，其數量占人體細菌總量的80%，維持人體動態代謝的平衡；一旦菌群比例失衡，產生腸道炎癥，腸道通透性增加，過量的炎癥因子穿透腸道屏障和血腦屏障，誘發中樞神經炎癥反應及損傷，造成α-syn錯誤折疊，加劇神經退行性疾病發展的風險及認知功能的下降［6，22］。REN等［23］分析PD-CI、PD-NC 和健康者三組的糞便細菌組成和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），發現與健康組相比，PD 兩組患者的糞便微生物多樣性增加；與PD-NC 組相比，PD-CI 組糞便中的菌群相對豐度升高。此外，丁酸菌屬、巴氏菌屬和大腸桿菌屬的豐度與認知功能呈負相關。TAN等［24］亦對受試者的糞便標本進行分析，發現PDCI組的糞便微生物及代謝物與對照組有顯著差異，其中，認知功能的下降與低水平的SCFAs 關系密切。CHEN 等［25］發現PDD 患者血清中異丁酸和戊酸的水平明顯高于PD-NC 患者，且兩者的水平與MMSE評分呈負相關。

2.2 HPA軸對PDCI的影響

下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）參與代謝、應激反應、心血管系統、生殖系統及免疫系統的穩定［26］。作為神經內分泌軸，調節垂體中促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、糖皮質激 素（glucocorticoids，GC）、皮質醇或皮質酮（corticosterone，CORT）的合成、分泌及釋放，而這些激素水平與人體的情緒和認知密切相關［27-28］。H?GLIN等［29］通過檢測75例PD患者血清中磷酸鹽和CORT 水平，發現磷酸鹽水平與MMSE評分呈正相關，CORT水平與MMSE評分呈負相關。而CORT 過多分泌導致磷酸鹽水平降低，對大腦的供能及代謝減退，從而加劇PD患者認知功能的下降。CASH 等［30］對27 例PD 患者隨機分組進行社會心理干預，評估患者的情緒、生活質量、認知功能及唾液CORT 水平，研究結果表明，積極干預后，唾液中的CORT 水平明顯降低，焦慮、冷漠和認知障礙的癥狀得到改善，且認知功能中的聽覺注意力和工作記憶力的改善更加顯著。

2.3 CNS對PDCI的影響

CNS 作為腦腸軸的通信途徑之一，通過神經元-神經膠質-上皮軸和內臟神經與腸道建立聯系，反之腸道的異常通過神經傳導影響CNS［31-32］。AHN 等［33］認為腸道神經元中的α-Syn，通過迷走神經逐漸擴散到SN，導致DA 神經元的丟失，從而加重PDCI 病變；評估模型小鼠的運動功能、認知功能及抑郁樣活動，水迷宮結果提示認知功能受到嚴重損害；同時小鼠紋狀體切片顯示觀察組小鼠的DA神經元數量明顯減少，而IabI免疫反應顯示神經炎癥信號顯著增加。CHAN 等［34］進行了一項橫斷面研究，對PD患者和健康者的血清中IL-1β、IL-6、IL-10 和 腫 瘤 壞 死 因 子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平進行分析，發現PD組上述因子的血清水平與MMSE 和MoCA 評分密切相關。AZMAN 等［35］總結腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BNDF）水平在幾種神經退行性疾病中的變化，認為BDNF 作為突觸可塑性的重要調節因子，與學習和記憶形成關系密切，PD 患者的BDNF 水平與其認知功能關聯顯著。

3 針刺基于腦腸軸治療PDCI的作用機制

腦腸軸失衡通過誘發神經免疫炎癥反應和內分泌導致或加重PDCI，而針刺在調節腸道菌群豐度、腦腸肽水平及激素分泌水平，抑制腸道和中樞神經炎癥等方面，其療效顯著［36-37］。因此，調節腦腸軸動態平衡可能是針刺治療PDCI的潛在機制。

3.1 針刺對腸道菌群的作用

針刺可以調整腸道微生物群的失衡，改變相關菌群的豐度，修復受損的腸道屏障，促進腸道菌群的代謝。研究發現，針刺不同的腧穴可以增加腸道微生物的多樣性和有益菌群的數量，改善腸道屏障的功能，減少炎癥和氧化應激反應，避免相關神經元的進一步損傷，保護和改善認知功 能［38］。郭軒彤［39］采用電針（electricacupuncture，EA）刺激PD 模型小鼠的合谷穴，并進行爬桿、曠場及Y 型迷宮等實驗，對比小鼠的運動、情緒和認知狀態，認為選用3 mA電流的EA刺激合谷穴，明顯增加了PD 模型小鼠腸道乳酸桿菌的豐度，改善腸道菌群的組成，保護腸道屏障，抑制腸道炎癥穿透屏障到達CNS，減少DA 神經元的損傷，從而改善PD模型小鼠的運動障礙和空間記憶障礙。柴青［40］選取百會、天樞、上巨虛及足三里等腧穴對PD 患者進行針刺補瀉操作，發現乳桿菌和雙歧桿菌的數量明顯增多，大腸桿菌的數量明顯減少，血清內毒素和D-乳酸水平也明顯降低，而MMSE量表評分顯著提高，說明針刺足陽明胃經的相關腧穴，對腸道菌群具有雙向良性調節作用，同時修復腸黏膜的損傷，從而改善PD 患者的認知功能受損。李昆珊［41］在口服美多芭的基礎上予以12周的電針（EA）治療PD 患者，在腸道菌群豐度方面，EA組降低了厚壁菌屬的相對豐度，并升高了擬桿菌屬的相對豐度；在SCFAs 含量變化方面，EA 組的丁酸含量增加，但戊酸及異戊酸含量明顯減少。認為EA 通過縮小PD 患者與健康受試者間腸道菌屬相對豐度和SCFAs 含量，降低炎癥因子水平，因此，較單純服用西藥能夠更加顯著改善PD患者的非運動癥狀。

3.2 針刺對腦腸肽的作用

研究表明，腦腸肽水平的變化與PD的嚴重程度密切相關，而針刺可以調節腦腸肽水平的表達，增加腦組織的血供，促進機體的代謝，保護神經遞質［42-43］。YU等［44］研究了EA 對PD 模型大鼠中腦腸肽水平的影響，發現對大鼠中脘、氣海、足三里和太沖這四個腧穴進行EA刺激，顯著提高了大鼠大腦SN 和血清中的膽囊收縮素及胃泌素水平，同時增強了大鼠的神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）蛋白表達，促進對大腦神經的保護作用，并扭轉了SN 和血清中生長抑素水平的下降。這些變化表明，EA 刺激上述四個腧穴，可以通過調節大鼠的腦腸肽水平，改善PD 模型大鼠的空間記憶，減輕其焦慮、抑郁樣行為。而5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在CNS 中與情緒及認知密切相關，在腸神經系統中是腦腸肽的因子之一，影響腸道疾病的發展。劉征等［45］給予PD 患者經顱重復針刺激治療后，檢測患者血清5-HT 水平和MoCA 評分較治療前均明顯改善，這表明針刺通過提升5-HT 水平，減緩PDCI 患者認知的衰退。NPY 與學習和記憶能力密切相關，李元［46］對模型大鼠EA 干預28 d 后，其血清中胃泌素和NPY 水平顯著升高，認為針刺可以通過調節腦腸肽含量來改善PD的非運動癥狀。

3.3 針刺對HPA軸的作用

在PD 患者中，HPA 軸的失衡會導致CORT 水平顯著升高，從而釋放過多的GC，若人體長期處于高水平的GC 狀態，從新陳代謝、免疫防御到認知行為都會發生紊亂［47］。針刺可以調節HPA軸亢進所釋放的激素和受體水平，恢復HPA 軸的通信功能。臨床及實驗多研究針刺通過調節HPA軸改善焦慮，抑郁等情緒異常，而在PD患者中，長期處于冷漠，抑郁等狀態中，會加重患者的認知功能損傷。童秋瑜等［48］采用EA刺激百會、內關等穴，與對照組相比，大鼠血清中GC、CORT和ACTH含量明顯減少，這說明針刺可以下調過于亢進的HPA軸所釋放的激素水平，從而改善大鼠的焦慮狀態。梁忠新等［49］通過EA 刺激患者百會、印堂等腧穴，發現患者血清CORT及ACTH水平均下降，HAMD評分明顯下降，而MMSE評分增加，這表明EA在緩解抑郁情緒的同時，提升了認知能力。LEE 等［50］給予大鼠反復注射CORT誘導記憶障礙，與給予注射生理鹽水的對照組相比，大鼠的空間學習和記憶測試表現更差，這說明空間認知能力的降低與血清和大腦CORT水平的升高有關，而針刺神門會減少血清中CORT 的釋放，調節HPA 軸的失調，影響海馬體接受血清CORT水平降低所傳達的信號，使神經反應趨于正常，改善認知的缺損。

3.4 針刺對CNS的作用

神經的可塑性作為神經系統的功能之一，與大腦的發育、學習和記憶有關，同時在腦部受損時，參與修復和愈合。針刺通過抑制氧化應激和炎癥反應，調節神經可塑性，從而治療神經退行性疾病［51］。JANG等［36］認為針刺治療減少了小膠質細胞和星形膠質細胞的活化，降低TNF-α 的水平，抑制炎癥反應和細胞凋亡，從而對DA 具有神經保護作用。BDNF 作為評估PD 患者認知能力的潛在生物標志物之一，黃攀攀等［52］選用EA 刺激太沖穴和風府穴，發現EA 組BDNF 的水平較模型組升高，而經過EA 治療后，PD模型大鼠的記憶學習能力也明顯提升，認為EA 治療可以提高BDNF 的水平，從而改變或增強突觸的可塑性，促進大腦的學習記憶能力。相關實驗結果表明，EA 刺激可調節BDNF 的蛋白表達水平，修復海馬體中受損的神經元，抑制神經元細胞凋亡，發揮神經保護作用，恢復神經元的正常功能，顯著改善模型小鼠的認知障礙，以空間學習和記憶這兩個領域為主［53-54］。并認為百會穴和神庭穴位于大腦額葉，刺激該穴可調節神經系統，提高學習和記憶能力，是治療認知損傷的重要腧穴。樊飛等［55］認為，針藥聯合比西藥可以更顯著的降低PD 患者血清中的TNF-α 和IL-6 水平，減輕機體炎癥反應，保護DA 神經元，從而改善PD患者的運動和認知功能。

4 討論

在PD 的非運動癥狀發展過程中，PDCI 最終進展為PDD。PD 屬“癡呆”范疇，該病多由年老體虛，氣血精虧，髓海失養所致。中醫古籍中雖無腦腸軸這一名稱，但對于腦與脾胃腸道之間的聯系，亦有諸多論述。在臟腑生理功能方面，脾胃主氣血，運化水谷津液以滋養機體髓竅，小腸泌清別濁，脾陽升其清氣至上焦而達腦竅；在經絡循行方面，諸陽經會于頭面，而足陽明胃經之正，系目系而入絡腦；在病理方面，脾虛失運，氣虛血虧，痰濕內生，小腸清濁不分，經絡阻滯，痰濁蒙竅且無氣血滋養，日久成癡；在治療方面，對于氣血不足型癡呆用歸脾湯以健脾益氣養血，百會配足三里常用于針灸治療癡呆的主穴。

因此，基于腦腸軸這一理論，從現代醫學作用機制而言，針刺可能通過調節腸道菌群的豐度及腦腸肽水平，平衡HPA 軸的激素釋放，抑制炎癥反應以保護神經，從而減緩PDCI 的進展。從中醫思維而言，針刺能夠調理脾胃，補益氣血，燥濕化痰以醒神開竅。但目前對于調節腦腸軸的相關腧穴、不同的針刺方法、電針的刺激強度、針刺改善PDCI的臨床療效等方面的研究尚未廣泛開展，針刺調節腦腸軸的相關機制及改善PDCI的療效仍需進一步的探索。