熱敏灸、熱敏穴位貼敷聯合獨活寄生湯三聯方案治療膝骨性關節炎（肝腎虧虛證）的臨床研究

羅紅梅，莫麗莎，余學龍，周麗瑩，吳志紅*

江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330006

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis, KOA）是臨床常見的運動系統疾病， 以膝關節疼痛僵硬、 活動受限或畸形退變為主癥，嚴重者可導致肌肉萎縮甚至殘疾[1]。 關于KOA 的病理機制尚未完全闡釋，老齡化、肥胖體質和高負荷勞作是重要的發病因素[2]。 臨床上多采用抗炎鎮痛類藥物治療，存在毒副作用大、易形成依賴等缺點。 近年來，熱敏灸、穴位貼敷和中藥在KOA 防治上得到越來越多的應用與認可[3]，一項骨傷科診療專家共識更是將針灸作為“膝痹病”的A 級推薦療法[4-6]。KOA 在中醫理論的病性總屬本虛標實，本虛多以肝腎虧虛、氣血不足為主，標實多以風、寒、濕等邪實為主，肝腎虧虛證是該病長期發展后的常見證型。 基于此，本研究采用熱敏灸、熱敏穴位貼敷聯合獨活寄生湯化裁方三聯方案，觀察KOA肝腎虧虛證患者臨床癥狀改善情況和炎性因子水平變化情況，評估該方案的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

招募2022 年5 月至2023 年6 月江西中醫藥大學附屬醫院風濕病科、特色治療部門診及住院部確診的KOA 肝腎虧虛證患者84 例，按隨機數字表法等比例分為對照組和觀察組。 研究期間有3 例受試者脫落，其中對照組有2 例因違反方案規定參與了其他試驗，觀察組有1 例由于工作原因遷回當地治療，脫落率為3.36%，在臨床研究正常范圍內，故實際完成81 例（對照組40 例、觀察組41 例）。 兩組基線資料情況見表1，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 根據2019 版《中國老年膝關節骨關節炎診療康復專家共識》[7]擬定，滿足下列第1條和其余任意2 條即可確診KOA：（1） 近1 個月內反復膝關節疼痛；（2）影像學檢查示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化或囊性變、關節邊緣骨贅生成；（3）年齡≥50 歲；（4）晨僵時間≤30 min；（5）活動時有骨摩擦音。 辨證標準參考黃桂成主編、中國中醫藥出版社出版的“十四五”規劃教材《中醫骨傷科學》[8]中有關“膝痹”肝腎虧虛證要點：患者出現膝關節隱痛或酸痛不適、腰膝發軟無力、下肢脹重，癥狀每因勞累加重，兼有耳鳴耳聾、目眩、舌質淡、苔薄白、尺脈沉細。

1.2.2 納入標準 （1）符合上述KOA 診斷標準和肝腎虧虛證辨證標準；（2）性別、民族不限，年齡為40～70 歲；（3）具備閱讀、書寫和表達能力，并可以配合查體和治療；（4）自愿簽署知情同意書，配合研究人員的工作。

1.2.3 排除標準 （1）患肢有嚴重膝內外翻畸形和屈曲攣縮、急性創傷者，或并發有其他骨病如骨關節結核、腫瘤等患者；（2）既往有心肺循環系統危重障礙、肝腎功能嚴重損傷患者；（3）癥狀嚴重符合手術指征患者；（4）有嚴重皮膚破潰不適宜艾灸或穴位貼敷者。

1.2.4 剔除和脫落標準 （1）治療方法不耐受或出現嚴重不良反應，不宜繼續參加研究者；（2）病情加重需要采取其他治療方式而無法完成試驗者；（3）無法堅持完成治療而中途退出者，或同時參與其他臨床研究、影響療效判定者。

1.3 治療方法

正式治療前，由高年資針灸或康復醫師按照研究方案及標準操作程序對操作人員進行統一規范培訓，治療醫師均接受至少5 年的正規中醫院校教育并獲得執業醫師資格，具備2 年以上臨床經驗。 本研究屬于開放性臨床試驗，故僅對療效評估和數據分析人員施盲。

1.3.1 對照組 采用傳統艾灸結合基本康復訓練治療。 艾灸主穴選擇內外膝眼、足三里、犢鼻、陰陵泉、陽陵泉，辨證配穴選取太溪、大鐘、曲泉。 根據患者的選點部位選擇仰臥、側臥或俯臥，暴露患者病變部位。 施灸者坐于患者一側，左手固定其肢體，右手持點燃的清艾條 （江西中醫藥大學附屬醫院生產，規格：22 mm×160 mm，成分為艾絨），離皮膚約3 cm處采用雀啄灸結合回旋灸，灸至局部皮膚溫熱感，潮紅而不灼傷，每次施灸20 min。 艾灸結束后進行康復訓練，訓練方法以肌肉對抗阻力、膝關節外展內收訓練、負重訓練等為主，指導患者坐于股四頭肌訓練椅上做抬腳訓練，囑其雙腳放松放置于訓練椅上，自主抬起雙腳，15～20 s 后放下，休息15 s 后重復上述動作，一組做20 次；指導患者進行膝關節等長收縮訓練， 令患者伸直膝關節至感到肌肉拉伸至最大，保持5～10 s 后緩慢放下至屈膝90°，休息15 s后重復上述動作，一組做20 次；指導患者進行站立重心轉換訓練，分別鍛煉前、后、左、右4 個方向，每組40次。 上述訓練每周5 次，每次鍛煉40 min，共治療4 周。

1.3.2 觀察組 采用熱敏灸、熱敏穴位貼敷結合獨活寄生湯三聯方案治療。 熱敏灸操作[9]：點燃江西中醫藥大學附屬醫院生產熱敏灸艾條（江西中醫藥大學附屬醫院自制，批號:贛藥制字Z20090358，規格：22 mm×160 mm，成分包括艾絨、川芎、羌活、獨活、細辛），首先在患者鶴頂、陽陵泉、內外膝眼等高發熱敏腧穴附近探查，以溫熱無灼痛感為宜，距離皮膚3 cm 區域采用回旋灸，再予以循經往返灸，接著施予雀啄灸，最后施溫和懸灸，使灸至病所，每天治療1 次，每次20 min。 熱敏灸操作完畢后在探查到的熱敏穴位上進行中藥貼敷，采用院內自制配方（成分包括白芥子、延胡索、肉桂、生姜、小茴香）；根據中醫辨證予獨活寄生湯化裁方劑內服，具體組成如下：獨活9 g，桑寄生6 g，杜仲6 g，牛膝6 g，細辛6 g，秦艽6 g，茯苓6 g，肉桂心6 g，防風6 g，川鄂人參6 g，甘草6 g，當歸6 g，芍藥6 g，干地黃6 g。 由江西中醫藥大學附屬醫院中藥煎藥室統一煎煮，將方藥放入特定容器中，浸泡20 min 后倒入自動煎藥機（江西省機電設備招標有限公司，型號：BZY150A13X）內，以浸過藥平面3 cm 為標準，煎煮至200 mL，將2 次煎煮得到湯劑混合并包裝，分早晚2 次飯前溫服。療程同對照組。

1.4 觀察指標

1.4.1 量表評估 （1）采用干預前后數字評估量表（numerical rating scale, NRS）評估患者疼痛程度[10]，該評分準確簡明，曾被美國疼痛學會視為疼痛評估的金標準，共4 種大類別11 種評分，得分越低則表明膝關節疼痛程度越低。（2）采用西部安大略麥克馬斯特大學骨關節炎指數可視化量表（Western Ontario and McMaster university osteoarthritis index visualization scale, WOMAC）評估，包括疼痛、僵硬和日常活動完成困難程度3 個板塊，共24 個問題，分值越高代表疾病程度越嚴重。（3）采用浙江大學醫學院中文翻譯版健康調查簡表（the MOS item short from health survey, SF-36）評估患者生理健康狀態[11]，該表分為兩個維度（軀體狀況和精神狀況），含有8 個項目，SF-36 得分越高表示健康狀況越佳。

1.4.2 客觀指標檢測 受試者禁食12 h 后于清晨采集空腹靜脈血4 mL 放置抗凝管，在H1650 型臺式離心機（江西省機電設備招標有限公司）進行離心分離，轉速5 000 r/min 離心半徑10 cm 離心10 min后，分離得到血清上清液樣本，放置在-85 ℃冰箱待測，以放射免疫熒光分析法分析基質金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3, MMP-3），在嚴格無菌條件下采集膝關節腔透明質酸（hyaluronic acid, HA），儀器采用BA1054 型放射免疫熒光分析儀（武漢博士德生物工程有限公司），試劑盒由該公司提供，步驟依據說明書。 上述指標均在入組治療前和療程結束后進行評價或采集。 于研究過程觀察兩組患者生命體征，記錄治療期間有無不良反應發生（常見為皮膚瘙癢、頭暈、心動過速或惡心嘔吐等），并在不良反應發生12 h 內進行處理。

1.4.3 療效評定 研究過程對臨床治療者，療效評價者和數據統計分析者進行三方分離，療效評價由經過培訓的專職人員完成，但其并不知曉受試者被分入某組及干預。 療效判定參照國家中醫藥管理局發布《中醫病證診斷療效標準》[12]評定KOA 治療效果標準，以WOMAC 總分按照尼莫地平法計算，療效指數=[（治療前WOMAC 總分-治療后WOMAC 總分）/治療前WOMAC 量表總分]×100%。 臨床控制：疼痛等癥狀基本消失，膝關節活動正常，療效指數≥90.00%；顯效：疼痛等癥狀有明顯改善，膝關節活動有輕度受限，66.67%≤療效指數<90.00%；好轉：疼痛等癥狀有略微改善，但關節活動仍有受限，33.33%≤療效指數<66.67%；無效：疼痛和功能障礙癥狀無明顯改善，療效指數<33.33%。 總有效率=（臨床控制例數+顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 27.0 軟件進行統計處理，數據資料均為獨立組資料。 其中計量資料以“±s”表示，正態分布且經方差齊性檢驗后的計量數據組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以“例（%）”表示，非等級計數資料采用常規或校正χ2檢驗，等級計數資料采用Wilcoxon 符號秩和檢驗。所有檢驗顯著性臨界值為P＜0.05（雙側）。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NRS 評分比較

治療前，兩組患者NRS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組患者NRS 評分均較治療前有所下降（P<0.05）；且觀察組治療后NRS 評分較對照組更低，治療前后差值大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 兩組患者治療前后NRS 評分比較（±s）

表2 兩組患者治療前后NRS 評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 治療前后差值3.25±1.24 3.95±1.09 2.706 0.008 40 41治療前5.33±0.97 5.32±0.85 0.039 0.969治療后2.08±0.62*1.37±0.54*3.106 0.003

2.2 兩組患者治療前后WOMAC 評分比較

治療前，兩組患者WOMAC 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者WOMAC 評分均較治療前有所下降（P<0.05）；且觀察組治療后WOMAC 評分較對照組更低，治療前后差值大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表3。

表3 兩組患者治療前后WOMAC 評分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后WOMAC 評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 治療前后差值21.65±6.48 29.44±6.57 5.373 0.000 40 41治療前49.43±4.52 49.81±4.76 0.368 0.714治療后27.78±3.74*20.37±3.23*9.541 0.000

2.3 兩組患者治療前后SF-36 評分比較

治療前，兩組患者SF-36 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組患者SF-36 評分（軀體狀況和精神狀況）均較治療前升高（P<0.05）；且觀察組治療后SF-36 兩個板塊評分較對照組更高，在軀體狀況方面治療前后差值大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），而精神狀況方面治療前后差值差異無統計學意義（P＞0.05）。 詳見表4。

表4 兩組患者治療前后SF-36 評分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后SF-36 評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別n軀體狀況治療前治療后治療前后差值精神狀況治療前治療后治療前后差值對照組觀察組t 值P 值40 41 41.83±4.53 41.22±4.34 0.614 0.541 51.28±4.83*57.78±4.93*3.292 0.002 9.45±5.03 16.56±6.49 4.638 0.000 52.28±4.59 53.32±4.73 1.006 0.318 65.10±4.91*67.93±4.94*2.581 0.012 12.83±5.56 14.61±5.59 1.388 0.169

2.4 兩組患者治療前后MMP-3 和HA 含量比較

治療前，兩組患者MMP-3、HA 含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 治療后，與治療前比較，兩組患者MMP-3 含量均有下降、HA 含量均有升高（P<0.05）；且觀察組治療后MMP-3 含量低于對照組、HA 含量高于對照組，并且MMP-3 和HA 含量治療前后差值均大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表5。

表5 兩組患者治療前后MMP-3 和HA 含量比較（±s，μg/mL）

表5 兩組患者治療前后MMP-3 和HA 含量比較（±s，μg/mL）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別n MMP-3治療前治療后治療前后差值HA治療前治療后治療前后差值對照組觀察組t 值P 值40 41 19.05±2.33 18.81±1.93 0.516 0.607 11.28±1.89*9.07±1.42*5.927 0.000 7.78±2.23 9.73±2.41 3.091 0.003 130.08±27.50 131.81±30.75 0.267 0.790 160.71±22.33*172.32±25.83*2.163 0.034 30.62±6.82 39.54±8.46 2.474 0.016

2.5 兩組患者總有效率比較

兩組患者總有效率分別為87.80%和72.50%，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表6。

表6 兩組臨床有效率比較[例(%)]

2.6 兩組患者安全性評價

所有受試者在療程內生命體征均平穩，對照組和觀察組不良反應發生率分別為12.50%和9.76%，差異無統計學意義（P＞0.05）。 詳見表7。

表7 兩組患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

KOA 好發于中老年人群，年齡、體質量等均是其危險因素，運動障礙和勞動力喪失會嚴重影響患者生活自理能力和身心健康。 中華醫學會骨科專家組調查數據顯示，隨著人口老齡化加劇，KOA 患病人數近年有明顯上升趨勢，逐漸成為困擾中老年人群的第二大疾病[13]。本研究選取KOA 患者以肝腎虧虛證為主，中醫學認為“肝主筋，腎主骨”“膝為筋之府”，在《黃帝內經》即有“痹病”“骨痹”等記載[14]，故KOA 多受累于筋骨，與肝腎關系密切。 老年人群素體虛弱，腎主骨生髓，骨骼的生長以及骨髓的充盈均有賴于腎精充足。腎虛則腎之精氣虧損，無法化生骨髓充盈骨骼，導致骨骼退變。 肝主筋，主要與肝主藏血相關，筋的生長活動有賴于肝血的滋養，而肝血不足則會導致筋失濡養，造成筋脈拘急、肢體麻木。 基于上述KOA 的病機特點，中醫治法當以滋肝補腎、通絡止痛為主。 熱敏灸和熱敏穴位貼敷均是在傳統針灸和現代腧穴熱敏理論基礎上發展來的創新外治法，以經絡理論為指導，以熱敏點為施術部位，利用艾熱和藥物的刺激，更容易達到得氣的效果，從而顯著緩解膝關節疼痛的癥狀[15]。 本研究重點選取體表熱敏穴位，如曲泉為肝經氣血的會合之處，也是溝通肝腎之要穴，陽陵泉為足少陽膽經之合穴、八會穴之筋會，主治風濕痿痹、膝髕麻痛。內服方劑來源于《備急千金要方》的經典名方獨活寄生湯化裁，獨活、桑寄生、杜仲等藥物組成與KOA肝腎虧虛的中醫辨證相契合，諸藥配伍兼治標本，補益肝腎以強筋骨，調理氣血則風濕除，痹痛能得以緩解。 目前，有關獨活寄生湯作用機制的研究較多，包括抑制炎癥因子、調控氧化應激反應和軟骨細胞凋亡等[16]。研究表明，熱敏灸能有效減輕膝關節炎癥反應，促進骨關節周圍組織代謝，發揮鎮痛作用，中藥敷貼具備穴位和藥材雙重效應，聯合內服獨活寄生湯加減，起到協同增效、標本兼顧的作用[17-19]。 本研究結果顯示，與對照組采用的傳統艾灸和常規康復鍛煉相比，觀察組三聯方案在改善NRS、WOMAC 評分效果更佳，臨床總有效率更高，提示觀察組在減輕患者疼痛、改善膝關節功能上優于對照組。SF-36 是波士頓衛生機構制作的簡要問卷，分析療程結束后SF-36 數據，觀察組對改善患者生活和心理質量要優于對照組。 此外，本研究中觀察組治療后MMP-3 含量較治療前下降，HA 含量治療后明顯上升，兩個指標對比對照組的變化差值更大，以分子生物學角度證明炎性病理反應得到改善。 臨床安全性上，兩組比較不良反應發生率差異無統計學意義，提示治療安全性均較佳。

健康老齡化作為2030 健康中國戰略目標，是積極應對老齡社會挑戰的重要需求[20]。 鑒于納入的研究對象多為50 歲以上的KOA 患者，本研究結果對老年骨關節疾病人群防治診療方面有參考價值。 膝骨關節炎中西醫結合診療專家共識[21]也指出，KOA隨機對照試驗的關鍵在于使治療方案的能夠規范標準和可重復，且臨床實際要根據患者特征表現進行個體化治療，這在三聯方案擇優選取熱敏化穴位和辨證選用獨活寄生湯化裁方劑上有所體現。

總之，熱敏灸、熱敏穴位貼敷聯合獨活寄生湯化裁三聯方案治療KOA 肝腎虧虛證患者安全有效，該方案有內外合治、標本兼顧之義，可顯著降低患者疼痛程度，改善膝關節功能狀態，改善人體血清和膝關節腔的炎性因子含量，能有效緩解炎性病理狀態，提高生活質量和身心狀況，對延緩KOA 中老年群體膝部退變畸形和延長關節壽命有重要意義，同時也為疾病治療提供新的臨床思路和臨床證據。