基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)治療鼻衄用藥規(guī)律

孫冬 ，何承菲 ，張潤(rùn)發(fā) ，李惠真 ，杜婭 ，徐大為 ，楊程杰 ，張志玲

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033

鼻衄又稱鼻出血，以單側(cè)或雙側(cè)鼻竅出血為主要臨床癥狀，輕者僅表現(xiàn)為鼻涕中夾帶血絲，重者一次大出血甚至可導(dǎo)致失血性休克，反復(fù)多次出血可導(dǎo)致貧血，是鼻部疾病及多種全身性疾病的常見癥狀，亦是耳鼻喉科常見急癥[1]。鼻出血原因繁多，局部原因包括外傷、炎癥、鼻中隔疾病、腫瘤等，全身原因多見于血液病如凝血功能障礙、營(yíng)養(yǎng)缺乏、內(nèi)分泌失調(diào)等。目前，臨床治療主要采用鼻腔填塞法、物理凝固止血法、血管結(jié)扎或栓塞法等對(duì)癥止血處理[2]，但復(fù)發(fā)率較高，且具有一定手術(shù)創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)，患者接受度較低。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，鼻衄多由肺熱上蒸，逼血逆行，或燥氣外襲所致[3]。《靈樞·百病始生》言：“陽絡(luò)傷則血外溢，血外溢則衄血。”又有“衄血”“鼽衄”“驚衄”等不同稱謂[4-5]。“鼻衄”之名首見于《備急千金要方·七竅病上·鼻病第二》，并提出地黃汁治衄方，開后世治衄之先河[6]。歷代醫(yī)家根據(jù)鼻衄病因病機(jī)、癥狀表現(xiàn)等不同，衍生出眾多名稱，如傷寒鼻衄、溫病鼻衄、紅汗、倒經(jīng)等，并研制出許多行之有效的方劑[7]。

中醫(yī)藥內(nèi)外兼治鼻衄具有一定優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)調(diào)三因制宜、個(gè)體化原則。但目前各家證型分類復(fù)雜、方劑繁多，雖具有一定的靈活性，但在規(guī)范診療方案及傳承用藥經(jīng)驗(yàn)上有其局限之處；且目前關(guān)于鼻衄的中醫(yī)、中西醫(yī)治療研究多為名家經(jīng)驗(yàn)、理論探討及臨床療效觀察，缺乏大樣本研究、高質(zhì)量數(shù)據(jù)支撐、新的共識(shí)意見等。因此，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析中醫(yī)藥治療鼻衄的臨床文獻(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)2.5軟件分析處方藥物的性味歸經(jīng)、使用頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則等，進(jìn)一步闡明中醫(yī)藥治療鼻衄的用藥組方規(guī)律，以期為臨床中醫(yī)辨證治療鼻衄提供參考，并啟發(fā)新方研制思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與篩選

檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），以“鼻衄”“鼻出血”“鼻血”為主題詞進(jìn)行初次檢索，在此基礎(chǔ)上用“中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥+中西醫(yī)”限定進(jìn)行高級(jí)檢索。時(shí)間限定為建庫至2022年12月1日。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)病例明確診斷為“鼻衄”或“鼻出血”或“鼻血”。②采用中醫(yī)方藥或中西醫(yī)結(jié)合方藥內(nèi)服治療鼻衄（鼻出血）的臨床研究，以及相關(guān)的名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)介紹、理論探討、病例報(bào)道文獻(xiàn)。③臨床療效確切，處方完整，記載清晰，有明確的中藥組成、劑量及用法。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方記錄不完整，缺乏藥味、劑量。②中藥處方為外用，包括熏洗、熱敷等。③經(jīng)驗(yàn)介紹、理論探討或文獻(xiàn)綜述等無具體案例者。④重復(fù)文獻(xiàn)或方劑組成相同的文獻(xiàn)，納入數(shù)據(jù)相對(duì)完整的文獻(xiàn)。⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。⑥僅有文題而未檢索到全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范化處理

通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)2.5 “平臺(tái)管理系統(tǒng)”中的方劑管理模塊，錄入納入處方，再由3人審核以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。按照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]及《中藥學(xué)》[9]對(duì)中藥名稱及性味歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范化處理，例如“生地”“干地黃”規(guī)范為“生地黃”，“熟地”規(guī)范為“熟地黃”，“梔子仁”“山梔”規(guī)范為“梔子”，“茜根”“茜草根”規(guī)范為“茜草”，“銀花”規(guī)范為“金銀花”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)2.5對(duì)治療鼻衄常用藥物、性味歸經(jīng)等進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為20，置信度為0.6，得到頻次≥20的藥物組合，將結(jié)果構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)可視化網(wǎng)絡(luò)；采用改進(jìn)互信息法，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為20，置信度為0.6，得到藥物組合間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，探索藥物間的相關(guān)性。以改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)置相關(guān)系數(shù)“8”、懲罰系數(shù)“2”，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，挖掘出3～4味藥的核心組合；另在核心組合提取的基礎(chǔ)上，利用無監(jiān)督的熵聚類方法挖掘新處方組合，演化出新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

經(jīng)篩選納入中醫(yī)藥治療鼻衄處方221首，涉及中藥265味。頻次≥20的藥物有33味，包括生地黃、黃芩、炙甘草、當(dāng)歸、白芍等，見表1。

表1 221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方常用中藥（頻次≥20）

2.2 藥物性味歸經(jīng)分析

對(duì)265味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛為主，歸經(jīng)主入肝經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)，見表2～表4。

表2 221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方藥物藥性分布

表3 221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方藥物藥味分布

表4 221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方藥物歸經(jīng)分布

2.3 用藥模式分析

2.3.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為20，置信度為0.6，得到使用頻次≥20的藥物組合46個(gè)，前3位分別為黃芩-生地黃、當(dāng)歸-生地黃、炙甘草-生地黃，見表5。

表5 221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方頻次≥20藥物組合（支持度個(gè)數(shù)≥20、置信度≥0.6）

將結(jié)果構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)可視化網(wǎng)絡(luò)，見圖1。其中生地黃、黃芩在組合中多次出現(xiàn)，與當(dāng)歸、炙甘草、牡丹皮、川芎等均有一定聯(lián)系，表明鼻衄內(nèi)服處方核心君臣組合思路以清熱涼血活血、清熱活血化瘀、清熱緩急補(bǔ)中等功效為主。

圖1 221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方常用藥物網(wǎng)絡(luò)

2.3.2 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為20，置信度為0.6，得到31條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表6。其中，黃芩，赤芍→生地黃有較強(qiáng)的正相關(guān)性，其余置信度高的藥物組合在關(guān)聯(lián)度分析中具有用藥特色，臨床意義較大。

表6 221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度個(gè)數(shù)≥20，置信度≥0.6）

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合及新方分析

2.4.1 核心組合分析

以改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)置相關(guān)系數(shù)“8”、懲罰系數(shù)“2”，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，挖掘出3～4味藥的核心組合36個(gè)，包括竹茹-艾葉-鹿角膠、荊芥-茅花-辛夷等，見表7。

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的221首中醫(yī)藥治療鼻衄處方藥物核心組合

2.4.2 新方分析

在核心組合基礎(chǔ)上，利用熵聚類方法挖掘新處方組合，演化出16個(gè)新處方，包括竹茹-艾葉-鹿角膠-側(cè)柏葉-大薊、荊芥-茅花-辛夷-丹參-地榆、白茅根-大薊-生地黃-荷葉-棕櫚炭、白茅根-大棗-桔梗-天花粉-前胡、白茅根-桔梗-梔子-黃連-大黃等。新處方體現(xiàn)了溫陽止血、疏利鼻竅、火郁發(fā)之、滲瀉伏火等治法特點(diǎn)，見表8。

表8 基于無監(jiān)督熵層次聚類的中醫(yī)藥治療鼻衄新處方

3 討論

鼻衄出血原因較多，可見于鼻部疾病或全身其他器官系統(tǒng)疾病、功能性疾病或器質(zhì)性疾病。因此臨床采取中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合療法積極尋找病因，標(biāo)本兼治，常可獲得較好療效[10-11]。《證治準(zhǔn)繩·雜病》言“衄者，因傷風(fēng)寒暑濕，流傳經(jīng)絡(luò)，涌泄于清氣道中而致者，皆外所因。積怒傷肝、積憂傷肺、煩思傷脾、失志傷腎、暴喜傷心，皆能動(dòng)血，隨氣上溢所致者，屬內(nèi)所因。飲酒過多，啖炙煿辛熱，或墜車馬傷損致者，皆非內(nèi)、非外因也”，系統(tǒng)全面地指出了鼻衄病的三因。鼻衄可分為虛、實(shí)兩大類，實(shí)證者多因火熱氣逆、迫血妄行而致；虛證者多因陰虛火旺或氣不攝血所致。實(shí)者需清熱降火、涼血止血，虛者應(yīng)滋陰降火、益氣攝血，同時(shí)注意止血法的運(yùn)用及后期補(bǔ)養(yǎng)氣血。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)治療鼻衄常用中藥以生地黃（178）、黃芩（114）、炙甘草（98）、當(dāng)歸（96）使用頻次較高，其后是白芍、麥冬、牡丹皮、蜂蜜、蒲黃等，主要為清熱降火藥、補(bǔ)氣藥、活血補(bǔ)血藥、滋陰藥、止血藥。生地黃甘、寒，專入營(yíng)血分，擅涼血止衄，用治熱入營(yíng)血、血熱出血兼熱病傷陰分、虛火內(nèi)灼等證；黃芩苦、寒，功清上焦熱、瀉火解毒，為止血要藥；炙甘草甘、平，可健脾攝血、清熱解毒，兼緩急止血。側(cè)面體現(xiàn)鼻衄主要病機(jī)為火熱或虛火上炎、迫血妄行，或氣虛不能攝血；用藥強(qiáng)調(diào)瀉實(shí)補(bǔ)虛，奏虛實(shí)同調(diào)之功。藥性以寒、溫為主，寒以瀉熱，溫以補(bǔ)益或活血；味以苦、甘較多，苦以清火、降泄，甘以緩急、滋補(bǔ)。歸經(jīng)主入肝經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)，其次為脾經(jīng)、胃經(jīng)，表明鼻衄首重之清熱降火藥多先入肝、肺、心經(jīng)，補(bǔ)益藥則針對(duì)中焦脾胃。肝肺木金之氣挾火上沖頭面鼻竅、心火上炎、胃火熾盛，脾胃氣虛失于統(tǒng)攝，血不循常道溢于脈外從鼻竅而出，是鼻衄的主要病因。《諸病源候論·鼻病諸候》言：“腑臟有熱，熱乘血?dú)猓缘脽峒戳饕缤校l(fā)于鼻者，為鼻衄。”王雷等[12]主張治衄采用“塞流、澄源、復(fù)舊”三法；毛得宏從火虛瘀入手，創(chuàng)鼻衄停湯以涼血止血配以益胃潤(rùn)肺、補(bǔ)中疏表，較為全面兼顧該病病機(jī)[13]；熊大經(jīng)基于“鼻五度辨證”思想結(jié)合體質(zhì)學(xué)說認(rèn)為本病多責(zé)心、胃火，臨床主以瀉心湯和玉女煎加減治療[14]。筆者認(rèn)為，臨床辨治急性起病者從火熱立論，重視清肝心火、瀉肺胃熱；小兒、老年人慢性出血及反復(fù)不愈者多從虛、瘀論治，考慮滋陰降火、健脾攝血生血、活血化瘀生新等思路。

通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到黃芩-生地黃、當(dāng)歸-生地黃、炙甘草-生地黃、牡丹皮-生地黃等高相關(guān)性藥物組合，置信度0.8以上時(shí)，后項(xiàng)藥物均以生地黃為主，前后藥物分析提示，治療鼻衄病主方多以犀角地黃湯或四物湯加減而成。研究表明，犀角地黃湯聯(lián)合西藥治療難治性鼻出血遠(yuǎn)期療效顯著[15]；四物湯有補(bǔ)血活血止血之功，其促進(jìn)造血、改善外周血象、改變血液流變、止血等作用在各類血液、出血疾病中廣泛應(yīng)用，且不良反應(yīng)較少[16-17]。

復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析得出核心組合如竹茹-艾葉-鹿角膠、白芍-熟地黃-黃芪、當(dāng)歸-黃芪-阿膠、代赭石-牛蒡子-瓜蔞子等，挖掘出臨床鼻衄治法中清熱止血佐滋陰，重鎮(zhèn)降逆順氣，補(bǔ)氣攝血配生血的攻補(bǔ)兼施、氣血合治不同組合運(yùn)用。再由核心組合得出新處方16個(gè)，竹茹-艾葉-鹿角膠-側(cè)柏葉-大薊強(qiáng)調(diào)止血同時(shí)兼顧護(hù)陰；荊芥-茅花-辛夷-丹參-地榆在止血活血基礎(chǔ)上重用鼻經(jīng)藥對(duì)，以疏散鼻腔局部邪氣、通利鼻竅；黃芩-牡丹皮-黃柏-黃連-梔子重視對(duì)于火熱上炎太甚者用主方黃連解毒湯加減之苦寒直折法；白芷-肉桂-炙甘草-沒藥另辟引火歸元、溫陽止血的新治法。

綜上結(jié)果分析，大部分遵循了鼻衄病清熱涼血、補(bǔ)氣攝血、止血化瘀的治療方向，著重揭示了顧護(hù)陰血、疏利鼻竅、降逆順氣、溫陽止血、火郁發(fā)之等治療新思路，在較為全面梳理既有治法的基礎(chǔ)上，開發(fā)了創(chuàng)新治療途徑，但仍需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。在特殊用法上，個(gè)別處方或以蜜調(diào)服、或以蜜糊丸為劑型，均含緩急止衄兼補(bǔ)中之意，大部分藥物如黃芩、梔子、側(cè)柏葉、藕節(jié)、大薊等多炒炭或炒焦用，強(qiáng)化收斂性能，加上活性炭本身作用，體現(xiàn)出較強(qiáng)的止血功效[18]。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)臨床有效文獻(xiàn)處方進(jìn)行整理，總結(jié)中醫(yī)治療鼻衄的用藥規(guī)律，并演化出新處方，結(jié)論基本符合歷代治衄的經(jīng)典理論和臨床實(shí)踐，體現(xiàn)了中醫(yī)臟腑、氣血津液辨證等特點(diǎn)。但仍需通過更充分的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床觀察等對(duì)核心組合及新方的有效性與安全性進(jìn)行探索，重視配合不斷篩查、更新處方數(shù)據(jù)庫提高數(shù)據(jù)可靠性，以期在臨床上得到進(jìn)一步的開發(fā)運(yùn)用，為靈活、精準(zhǔn)辨治鼻衄提供數(shù)據(jù)支撐。