加味解毒生脈散對(duì)膿毒性心肌病（熱入營(yíng)血、氣陰兩傷證）心臟功能的影響

朱 瑾 倪海濱

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014）

膿毒性心肌病是指膿毒癥過(guò)程中出現(xiàn)可逆性的心肌損傷和功能抑制，主要表現(xiàn)為心肌收縮力的下降和心室的擴(kuò)張，使44%膿毒癥患者的死亡率提高了2～3倍［1］。然因其病理生理復(fù)雜多樣，致病機(jī)制尚未明確，同時(shí)缺乏切實(shí)有效的治療手段。前期工作中我們發(fā)現(xiàn)膿毒性心肌病患者多屬于熱入營(yíng)血、氣陰兩傷證。加味解毒生脈散具有清營(yíng)解毒、益氣養(yǎng)陰的功效，用于治療膿毒性心肌病患者后療效顯著。本研究旨在觀察加味解毒生脈散對(duì)膿毒性心肌病心臟功能的影響并初步探究其可能的作用途徑。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：膿毒性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；中醫(yī)辨證屬熱入營(yíng)血、氣陰兩傷證［2-3］；知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確或高度懷疑存在急性冠脈阻塞者；既往有冠心病、心功能不全病史者；嚴(yán)重的免疫缺陷或近期使用免疫抑制劑；年齡＜18 歲或＞80 歲者；姑息治療者；妊娠、計(jì)劃妊娠及哺乳期婦女；近1 個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：入院后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)極不穩(wěn)定，生存時(shí)間小于3 d 者；治療過(guò)程中明確發(fā)生冠脈事件者；經(jīng)胸超聲無(wú)法獲得良好可測(cè)量切面圖像者；需主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）或體外膜肺氧合（ECMO）者；因腸道功能或者解剖異常無(wú)法進(jìn)行早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者。

1.2 臨床資料 選取2019 年5 月至2022 年2 月江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急重癥醫(yī)學(xué)科收治的辨證屬熱入營(yíng)血、氣陰兩傷證的膿毒性心肌病患者70 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各35例。對(duì)照組1例患者因繼發(fā)冠脈事件剔除，1 例因病程中行IABP 治療而剔除；觀察組2 例患者因無(wú)法獲得良好可測(cè)量切面圖像剔除，1 例患者因放棄治療剔除。最終共納入65 例患者。其中男性居多，多有高血壓病史，感染部位以肺部和泌尿系統(tǒng)感染居多。觀察組32 例，男性22 例，女性10 例；平均年齡（75.50±11.11）歲；平均身高（169.56±6.43）cm；平均體質(zhì)量（63.56±8.96）kg；急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分（19.56±3.65）分；無(wú)基礎(chǔ)疾病3 例，高血壓病22 例，糖尿病12 例，慢性阻塞性肺疾病3 例，慢性腎功能不全2 例，其他16 例；感染部位為肺部16 例，肝膿腫2 例，膽系10 例，泌尿系9例，胰腺膿腫0 例，胃腸道2 例，皮膚軟組織1 例，導(dǎo)管相關(guān)血性感染2 例。對(duì)照組33 例，男性26 例，女性7例；平均年齡（75.18±14.90）歲；平均身高（171.30±6.86）cm；平均體質(zhì)量（65.48±10.41）kg；APACHE Ⅱ評(píng)分（20.03±4.31）分；無(wú)基礎(chǔ)疾病5 例，高血壓病19例，糖尿病8 例，慢性阻塞性肺疾病1 例，慢性腎功能不全5 例，其他16 例；感染部位為肺部17 例，肝膿腫2例，膽系6 例，泌尿系11 例，胰腺膿腫1 例，胃腸道7例，皮膚軟組織0 例，導(dǎo)管相關(guān)血性感染2 例。兩組患者在性別、年齡、身高、體質(zhì)量、APACHEⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病及感染部位方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2019LWKYZ013）。

1.3 治療方法 兩組患者均予膿毒癥常規(guī)［5］治療，包括：早期限制性液體復(fù)蘇；經(jīng)驗(yàn)性抗生素覆蓋可能的病原菌；首選去甲腎上腺素維持血壓；如因心臟收縮力減弱導(dǎo)致血壓難以維持，則嘗試聯(lián)合多巴酚丁胺治療；根據(jù)病情需要采取抗凝治療；早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療；器官功能支持治療等。觀察組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，隨腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)開(kāi)始時(shí)加用加味解毒生脈散顆粒劑溶于100 mL溫開(kāi)水，分早晚2次飯后水沖服或鼻飼，7 d為1個(gè)療程。加味解毒生脈散組成：人參10 g，麥冬10 g，五味子6 g，玄參10 g，金銀花20 g，赤芍10 g，水牛角15 g，牡丹皮12 g，生甘草6 g。由江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室統(tǒng)一配置。對(duì)照組予等量溫開(kāi)水替代。

1.4 觀察指標(biāo) 1）主要觀察指標(biāo)：28 d 病死率。2）次要觀察指標(biāo)。（1）ICU 住院時(shí)間、住院時(shí)間。（2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N 端B 型利尿鈉肽原（NT-proBNP）、E'、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。（3）炎癥相關(guān)指標(biāo)：白細(xì)胞（WBC）、降鈣素原（PCT）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。（4）淋巴細(xì)胞亞群：CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞、總T 淋巴細(xì)胞、CD4+T/CD8+T。以上指標(biāo)均以入組時(shí)、治療后第3 天、治療后第7天為觀察時(shí)間點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。將隨訪數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，入組因素均給予賦值。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。分類變量以“n、%”表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。治療后，除對(duì)照組NT-proBNP 外，兩組各指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05）；與對(duì)照組治療后比較，觀察組第3天和第7天的LVEF顯著增加（P＜0.05），第7天的NT-proBNP明顯降低（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組入組時(shí)比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間段比較，△P ＜0.05。下同。

組別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=33）時(shí)間入組時(shí)第3天第7天入組時(shí)第3天第7天LVEF（%）37.63±2.99 40.22±2.97*△53.47±3.54*△38.30±2.64 38.70±3.01 50.33±4.77*E（cm/s）5.06±0.88 5.84±1.17*7.22±1.07*5.03±0.77 5.61±0.66*6.91±1.13*LVEDD（mm）52.22±1.72 51.88±1.52 49.53±1.67*51.91±1.81 52.27±1.61 50.09±1.96*NT-proBNP（Pg/mL）3 077.66±3 011.20 2 025.78±2 730.85 781.31±845.85*△3 585.55±6 558.89 3 394.82±5 736.74 1 830.55±2 775.35 cTnI（ng/mL）1.11±0.87 0.74±0.61 0.36±0.38*1.21±0.77 0.89±0.51 0.32±0.34*

2.2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。治療后，兩組各指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05）；觀察組患者第7 天的WBC 水平與對(duì)照組患者相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較（±s）

組 別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=33）時(shí)間入組時(shí)第3天第7天入組時(shí)第3天第7天WBC（×109/L）13.90±5.90 9.52±3.84*7.43±2.29*△12.07±5.78 8.62±3.85 8.91±3.24*hs-CRP(mg/L）121.43±94.53 107.47±65.48 39.01±39.50*113.53±99.04 98.39±94.53 44.14±46.48*PCT(μg/L）15.65±28.35 6.22±11.92 0.57±0.67*11.97±22.03 7.08±18.26 1.32±2.51*

2.3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較 見(jiàn)表3。治療后，兩組各指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05）；觀察組患者在第3 天、第7 天的CD4+T、CD8+T 淋巴細(xì)胞水平升高更加明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

表3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

組別觀察組（n=32）對(duì)照組（n=33）時(shí)間入組時(shí)第3天第7天入組時(shí)第3天第7天CD4+T淋巴細(xì)胞（μL）158.00±123.77 395.81±187.05*△562.59±242.05*△199.76±166.32 249.30±159.24 393.70±199.42*CD8+T淋巴細(xì)胞（μL）104.66±56.61 326.19±150.55*△496.38±158.75*△115.06±70.71 228.09±122.01*351.00±138.35*總T淋巴細(xì)胞（μL）343.13±303.14 633.22±358.18*822.38±367.44*375.70±240.31 484.42±271.47 608.85±314.78*CD4+T/CD8+T 1.67±1.25 1.46±0.82 1.20±0.46 2.04±1.56 1.32±0.93*1.19±0.57*

2.4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。治療后，住ICU 時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組的住院時(shí)間和28 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較

3 討 論

膿毒癥是感染誘發(fā)多器官功能損傷一種綜合征，心臟是常見(jiàn)的受累器官之一［6］。由膿毒癥引起循環(huán)障礙是外周血管阻力下降為主的分布性異常。心臟的儲(chǔ)備能力是代償其導(dǎo)致組織灌注不足的重要機(jī)制。因此，膿毒癥合并心功能異常往往導(dǎo)致患者死亡率明顯升高［7］。本研究納入患者總體病死率較低（4.62%），可能與排除了早期死亡以及因病情加重?zé)o法進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者有關(guān)。

關(guān)于膿毒性心肌病病因病機(jī)的研究尚未完全清楚，有研究顯示可能與炎癥因子導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷以及冠脈低灌注等多個(gè)因素有關(guān)，目前尚無(wú)特異性治療措施［8］。研究顯示多巴酚丁胺可改善膿毒性心肌病患者的心臟功能，但不能改善其預(yù)后，且有發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，邪實(shí)未去，正氣已虛多認(rèn)為是膿毒性心肌病的病機(jī)［10］。由于素體正氣不足，加之毒邪入里，瘀阻絡(luò)脈，熱毒、瘀毒內(nèi)攻于心，“心主血脈”功能受損，加之正氣虧虛，則更表現(xiàn)為“邪盛正衰”，治療上需清營(yíng)解毒、活血化瘀，更需要固本培元。

加味解毒生脈散出自《千家妙方》上冊(cè)引關(guān)幼波方，是在生脈散和清營(yíng)湯的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。將生脈散和清營(yíng)湯相結(jié)合，綜合兩方清營(yíng)解毒、益氣養(yǎng)陰的功效，使其更契合臨床膿毒性心肌病的證型。既往研究表明，生脈散可以增強(qiáng)心肌收縮力，減少心肌耗氧量，改善心室順應(yīng)性，降低再住院率和病死率［11-12］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，加味解毒生脈散雖然未能降低28 d 病死率，但可改善膿毒癥患者的LVEF、E'、LVEDD 等心臟功能相關(guān)指標(biāo)，降低NT-proBNP，未見(jiàn)不良反應(yīng)。

清營(yíng)湯具有清營(yíng)解毒、涼血透熱的作用，清營(yíng)湯可以通過(guò)減少TNF-α 的釋放，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能，對(duì)內(nèi)毒素致熱家兔發(fā)揮解熱化瘀的作用［13］。臨床證據(jù)表明［14-15］，與單純西醫(yī)治療相比，清營(yíng)湯聯(lián)合西醫(yī)治療可使膿毒癥相關(guān)感染指標(biāo)和APACHEⅡ評(píng)分下降更快，縮短住院時(shí)間，改善預(yù)后。本研究顯示，試驗(yàn)組患者治療后的WBC、hs-CRP、PCT 水平與對(duì)照組患者相比較均有下降，提示加味解毒生脈散減輕膿毒癥炎癥反應(yīng)，促進(jìn)感染控制。進(jìn)一步分析兩組患者淋巴細(xì)胞亞群，觀察組CD4+T、CD8+T較對(duì)照組上升明顯，提示加味解毒生脈散可能通過(guò)調(diào)節(jié)膿毒癥免疫功能而發(fā)揮感染控制和心肌保護(hù)作用。

本研究尚存在不足之處：1）本次研究樣本量較少，為單中心研究，結(jié)果可能存在一定的偏倚，因此兩組間病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2）膿毒性心肌病的病癥復(fù)雜多變，未能入組其他的證型，期望可以展開(kāi)大樣本、多中心的臨床研究，對(duì)膿毒性心肌的各個(gè)證型及各個(gè)階段進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，加味解毒生脈散雖未改善膿毒性心肌病患者（熱入營(yíng)血、氣陰兩傷證）病死率，但可改善其心臟功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，縮短ICU 住院時(shí)間。