癥狀科學的發展及研究趨勢

胡雁

(復旦大學護理學院,上海 200032)

在以人群健康為中心醫療衛生的大背景下,患者疾病及治療相關癥狀如果不能得到有效控制,將影響治療進程,降低疾病的治療和康復效果,降低患者生活質量,影響患者預后,甚至會影響其生命安全。目前,各醫療機構不僅對存在各類健康問題和疾病的患者提供健康照護,也越來越重視對患者癥狀的評估、控制和管理。癥狀管理已成為世界各國護理研究及護理相關基金資助的重點。近年來,護理學術界正式提出“癥狀科學(symptom science)”的概念,以系統指導癥狀管理的理論和研究。鑒于此,在文中,將闡述癥狀管理和癥狀科學的概念及研究趨勢,以期為相關研究提供參考和借鑒。

1 癥狀、癥狀群及癥狀網絡

癥狀(symptom)是個體在疾病狀態下對自身機體功能異常的主觀感覺和體驗,反應了個體自身生物-心理-社會功能、感覺、或認知方面的改變[1]。一些癥狀往往會一起出現,因此,2005年Kim等[2]提出了癥狀群(symptom cluster)的概念,將癥狀群定義為“2種或更多種相互關聯、同時發生的癥狀,具有高度的可預測性;癥狀群由穩定的多種癥狀組成,群內癥狀之間的關聯比不同群之間的癥狀關聯更為密切;群與群之間相對獨立,并能體現特異、潛在的癥狀群特點;群內的癥狀有或沒有共同的病因。癥狀群對患者的影響常具有協同效應,會更大程度地降低患者的功能狀態及生活質量,同時會縮短患者的生存期。對癥狀群進行管理的意義體現在對多個癥狀同時管理,提高了癥狀管理的成本效益。

近年來,對癥狀管理進一步的研究發現,癥狀和癥狀的關系并非是一種簡單的線性關系,患者所經歷的癥狀之間具有更為復雜的相互關聯[3]。對于癥狀關系的探索更傾向于利用網絡分析(symptom network analysis),通過數學建模迭代的方式,反映多個癥狀之間反饋回路的相互影響作用所構成的穩定癥狀組,以深入分析癥狀之間交錯復雜相互作用[4],該種癥狀網絡分析方法通過描述癥狀網絡的中心性、準確性和穩定性等屬性,分析核心癥狀、橋梁癥狀等特征,深入闡述癥狀之間的相關關系[5]。在預測患者預后方面,多癥狀網絡分析優于單一癥狀分析和癥狀群的分析[6]。

癥狀網絡分析可充分洞察各癥狀在疾病轉歸中的作用、分析真實世界中患者經歷的多種癥狀之間相互作用和癥狀之間的聯系強度,并對識別核心癥狀和橋梁癥狀具有獨特的意義。核心癥狀(core symptom)是具有高度中心性的癥狀,與癥狀網絡中的大多數癥狀存在交互作用,并可激活癥狀網絡中的其它癥狀。既往研究[7]表明,通過中心性指數能夠識別網絡中高度影響其他癥狀的核心癥狀。橋梁癥狀(bridge symptoms)則是連接不同的癥狀群或同一癥狀群中的子群[8]。通過明確核心癥狀和橋梁癥狀,分析核心癥狀對網絡中其它癥狀的互動作用,明確橋梁癥狀的中介作用,可有助于確定癥狀網絡中最具影響力的癥狀,并發現核心癥狀對其他癥狀的作用,以明確癥狀干預中的靶點。而針對核心癥狀進行干預治療,可以加速網絡的失活,提高癥狀干預的個體化和精準度[9],這也是目前癥狀管理的目標。

2 癥狀管理及相關理論

癥狀管理(symptom management)是對患有嚴重疾病的患者進行動態的癥狀評估,了解其癥狀感知和癥狀反應,并通過專業管理和自我照護等策略進行針對性癥狀處置的過程[1]。

有效的癥狀管理需要相關理論的支持和指導,目前被廣泛應用于癥狀管理研究中的理論框架主要包括:癥狀管理理論(symptom management model,SMM)、不悅癥狀理論(unpleasant symptoms theory,UST)、癥狀體驗模型(symptom experience modet,SEM)和癥狀體驗時間模型(symptom experience modet,SETM)等[10]。不同的癥狀管理理論和模型各有側重。其中,癥狀管理理論為理解癥狀、設計和驗證癥狀管理策略、評估結果提供了理論框架;不悅癥狀理論更側重于癥狀體驗及其對功能的影響;癥狀體驗模型提示要重視癥狀群的鑒別和干預;癥狀體驗時間模型提示在癥狀體驗和癥狀管理中,應重視縱向研究。上述癥狀管理相關理論是在研究和實踐經驗的基礎上發展而來,采用具有邏輯性和彈性的理解和評價,為護理實踐提供了理論框架,也體現了后實證主義的哲學觀點。

SMM是其中應用最為廣泛的癥狀管理模式,在癌癥及慢性癥狀管理領域應用較多。該模式納入了管理策略,有助于構建干預措施,并評價干預措施對癥狀體驗和癥狀結局的多方面影響。該理論由美國加利福利亞大學UCSF分校護理學院Dodd等[1]于2001年提出,并于2008年更新[10]。UCSF癥狀管理理論[2],見圖1。該模式認為癥狀管理是一個動態的過程,可隨著個體結局的變化和護理學3大核心概念(人、環境、健康與疾病)的影響而變化,有效的癥狀管理必須包括3個基本成份,(1)癥狀體驗(symptom experience):包括癥狀感知(perception)、癥狀評價(evaluation)和癥狀反應(response)。(2)癥狀管理策略(symptom management strategies)。(3)癥狀管理結果(outcome)。所有的癥狀都需要管理。癥狀管理的對象可為個體、群組、家庭或工作環境;癥狀評估應基于患者的親身體驗與親自陳述,必須高度重視患者的自我報告;若癥狀管理對象為嬰兒、腦卒中患者等不能自我表達的患者,可由其照護者代為陳述;個體若有出現某癥狀的危險,干預策略可提前實施。

圖1 UCSF癥狀管理理論

3 癥狀科學模型

隨著精準醫學的發展,以組學為代表的生物行為科學研究得到迅速發展,針對癥狀的復雜性及其影響的多重關聯性,美國護理研究所(National institute of nursing research,NINR)于2015年提出癥狀科學模型(National institutes of health symptom science model,NIH-SSM)[11]。倡導在護理領域基于“組學研究(omics studies)”推動“癥狀科學(symptom science)”的發展。其擬解決的核心問題是:(1)癥狀和患者結局背后的生物學、病理生理學和/或基因組學的機制是什么?(2)基于個體組學、環境因素和行為,可形成哪些有效并有針對性的干預措施,且是否可加快轉化為降低風險和促進健康?(3)在預測個體對改善患者預后(如生活質量)的治療性干預的反應時,表型特征、生物標志物和組學標記可起到什么作用?(4)基因組學的發現應如何用于創建和測試可用于診斷臨床問題、預測臨床進程和促進最佳結局的干預技術和臨床工具?

癥狀科學模型以促進護理人員理解影響患者癥狀的潛在生物學機制為目的,闡述了癥狀科學研究的順序,并為癥狀干預措施提供生物行為依據。癥狀科學研究包括4個步驟:(1)識別一組復雜癥狀,包括癥狀群、癥狀網絡。(2)明確其表型特征(phenotypic characterization),即一個人可觀察到的特征。表型是個體的行為、生物學和臨床數據的綜合。(3)發現生物標志物(biomarker):一旦確定了表型,基因組學和其他“組學”方法就被用來分析其正常生物過程、致病過程或藥理反應的潛在生物標志物的測量。(4)臨床應用:明確臨床干預的目標靶點。

2019年,Hickey等[12]在NINR的癥狀科學模型基礎上,進一步提出“護理科學精準健康(nursing science precision health model,NSPH)模式[12]”,將癥狀科學與精準健康整合起來,見圖2。精準健康是指運用精準醫療理念,根據個體的基因、生活方式、行為和環境因素、疾病癥狀等個體特征,以全面監測、分析及識別健康潛在危險因素和干預靶點,從而進行干預實施設計和自我管理設計。護理科學的精準健康模式由對復雜癥狀的精準測量、對生活方式和環境因素等表型特征的精準測量、對基因特征和生物標志物的精準識別、以及精準識別干預靶標、設計干預方案4個環節構成循環,用于高效識別干預措施的最大受益群體,并保留個體多樣性。Dorsey等[13]進一步闡述了“癥狀科學”的內容,認為癥狀科學重點關注個體的癥狀(例如患者主訴、病史記錄、體格檢查、實驗室檢查、可穿戴設備傳感器數據、基因測試結果和組學數據),指導患者對健康的理解,并為臨床醫護人員做出診斷、治療、護理決策提供信息。

圖2 美國護理研究所“護理學精準健康模式”

2022年,Kurnat-Thoma等[14]進一步修訂了癥狀科學模型,形成SSM 2.0。SSM 2.0增加了癥狀科學的3個影響因素,(1)以患者為中心的體驗。包括患者的偏好、需求和價值觀,確保患者理解所接受的衛生保健服務,應用患者自我報告結局,促進癥狀自我管理。(2)健康的社會決定因素:包括家庭、教育背景、文化、經濟水平等。(3)政策與人群健康:SSM2.0版進一步擴大了SSM的適用范圍,更全面、系統地管理患者癥狀。癥狀科學模型(2.0版)[14],見圖3。

圖3 癥狀科學模型(2.0版)

4 癥狀科學領域的相關研究

癥狀科學模型自2015年開發以來,廣泛應用于心血管疾病、癌癥、精神疾病及代謝性疾病等常見慢性病的癥狀管理中,并開發出針對癌因性疲勞、胃腸道疾病和創傷性腦損傷的臨床干預措施。

4.1通過癥狀網絡分析對癥狀之間的相互作用開展深入分析 應用癥狀網絡分析,可梳理附在情境下共病和多因多果癥狀的相互關系,以挖掘疾病癥狀的特異性靶點。Bekhuis等[15]通過網絡分析識別輕中度抑郁癥患者的核心癥狀,比較對核心癥狀的特異性心理干預與其它綜合干預對患者預后的影響,提示對核心癥狀的干預可有效減緩抑郁癥嚴重程度,改善預后。

通過進一步對個體在多個時間點的癥狀網絡進行動態分析,則可對慢病患者多重交互的癥狀變化及相互作用軌跡進行縱向分析,以聚焦干預的靶點。梁一鳴等[16]采用網絡分析方法探討兒童創傷后應激障礙(post traumatic stress disorder,PTSD)癥狀的演化規律。該研究以經歷汶川地震的197名兒童為研究對象,在災后第4個月、9個月、40個月、52個月對其PTSD 癥狀進行了歷時4 年的追蹤測量。網絡分析結果顯示,閃回的中心性一直較高,而其他高中心性的癥狀隨時間的推移發生了變化:侵入性想法和創傷線索引發生理性反應的中心性隨時間推移呈上升趨勢,線索引發情感反應和未來無望的中心性隨時間推移呈下降趨勢。本研究拓寬了學界對兒童PTSD 癥狀學的認識,并為建立災后階段性干預模式提供啟示。

4.2應用護理科學精準健康模式開展針對性的癥狀發生風險篩查 應用護理科學精準健康模式可針對急慢性病患者特征性癥狀開展發生風險篩查,通過對復雜癥狀、癥狀群、癥狀網絡的現況及表型特征、生物行為因素及生物標志物的早期識別,有助于精準定位重點人群,開發針對性干預。Mirzaei等[17]應用NSPH模式對急性冠脈綜合征患者的胸痛、疲勞、氣促癥狀群進行前瞻性隊列研究,結果發現,與對照組相比,該類患者白介素-6、腫瘤壞死因子-α、白介素-18等生物標志物明顯異常,確定了與急性冠脈綜合征癥狀相關的循環與遺傳生物標志物,對未來風險建立早期篩查有重要意義。通過癥狀學領域相關機制研究提示炎癥細胞因子參與了慢性疾病的疼痛、焦慮抑郁、睡眠障礙以及疲勞等癥狀。

4.3應用護理科學精準健康模式開展針對性的癥狀管理和臨床干預 癥狀管理和臨床干預是護理的重點,應用護理科學的精準健康模式不僅可聚焦重點人群和重點階段,還精準評價癥狀干預的效果。Henderson等[18]基于NSPH模式探索腸激惹綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)患者的腹痛機制,并開發了“胃腸道疼痛指針”作為胃腸道癥狀的表征,發現IBS患者存在microRNA高表達,建議將其作為診斷性標志物和干預的靶點。美國Connecticut大學護理學院的Cong XM團隊[19]進一步設計了由護士主導的IBS疼痛自我管理隨機對照試驗,包括使用10個模塊的疼痛自我管理在線項目,向患者提供疼痛管理知識和技能相關視頻;開展為期12周的個體化、針對性干預,形式包括電話指導+面對面咨詢等。通過監測患者糞便和血液中疼痛敏感基因(OXTR、NR3C1、OPRM1、COMt 和CYP2D6),以及和腸道微生物組序列16S rRNA,結合簡明疼痛自評量表(brief pain inventory,BPI)和身體活動監測手環,以識別IBS管理的個體性和有效性。

總之,基于精準健康的癥狀科學研究范式開辟了護理研究的新領域,引導護理研究的縱深發展。在NSPH模式指導下,從基因組學、生活環境、生活方式等方面考慮個體的差異性,探索表型特征、生物標記物對癥狀發生發展的影響,分析癥狀網絡特征,從而可為患者制定個性化的精準干預方法,以預防、控制癥狀的發生與發展。