癥狀網絡的基本概念及其在癥狀管理中的應用

朱政 胡天天 金依霖 何加敏 余駿雯 楊中方

(1.復旦大學護理學院,上海 200032;2.上海市循證護理中心,上海 200032;3.紐約大學護理學院,紐約 10010)

在傳統的癥狀管理模式中,專業人員通常需要對患者癥狀發生率和嚴重程度進行評估,并依據這些頻發和嚴重的癥狀制定相應的藥物或非藥物干預措施。然而,在實際的臨床環境中,大約50%～80%的患者往往同時存在2種或以上的癥狀,這些癥狀之間還存在著復雜的相互影響[1-3]。在現代醫學實踐中,癥狀網絡正逐漸顯示出其替代傳統癥狀群的巨大潛力。盡管基于單個癥狀和癥狀群的傳統“評估-診斷-計劃-實施-評估”護理流程歷經時代的考驗,但當面對更復雜的醫療情境時,它的局限性變得明顯。這一流程常常過于簡化,而忽視了實際生活中多種癥狀之間深層次的互動和微妙的聯系。這種情況給癥狀管理的研究者和臨床實踐者帶來兩大核心問題:首先是如何深入解析癥狀間的復雜關系,從中確定關鍵癥狀;其次是如何優化癥狀管理流程,將其焦點從處理多種癥狀轉向僅針對關鍵癥狀的管理。

事實上,傳統醫學在探索癥狀群的方法中,常常通過降維和分類來簡化癥狀間的關系,這無疑忽視了癥狀之間真實的互動和復雜性。這樣的方法在管理和干預上,往往不能達到現代醫學對效率和精確性的嚴格要求。且隨著信息技術和大數據分析的進步,以及復雜科學研究的創新,癥狀網絡的概念正在受到更多關注。它提供了一個獨特的視角,不僅揭示了癥狀間的微妙關系,還為個體化治療方案提供了更為科學的指導。癥狀網絡為我們打開了一扇新的窗口,讓我們更深入地理解疾病與健康,特別是在癥狀互動的層面上。在本文中,將介紹癥狀網絡的基本概念和其在癥狀管理中的應用,以及癥狀網絡在癥狀管理中的挑戰和前景。

1 癥狀網絡的基本概念

1.1癥狀組學與癥狀網絡 組學(Omics)的本質在于系統性地研究生物學中各類研究對象的集合,例如基因組學、蛋白質組學和代謝物組學等,這些研究對象的集合被統稱為“組”。在英文中,“組”以“-ome”為后綴,而“組學”則以“-omics”為后綴。如基因組學(Genomics)是系統研究生物體基因組(Genome)中各類基因以及它們之間的相互關系的學科。相應地,癥狀組學(Symptomics)便是系統研究癥狀組中各類癥狀及其相互關系的學科。而癥狀網絡則是癥狀組學中的一種表現形式。

Borsboom等[4]認為,癥狀網絡是癥狀組學在癥狀表觀層面上的一種應用,也是一種基于患者自我報告或大數據的臨床研究模式。在癥狀網絡中,每個癥狀都被視為一個節點,而癥狀之間的關系則被表現為邊緣。這些關系的強度可以被量化,并通過高斯圖模型(gaussian graphical models,GGM)的計算,為對疾病的癥狀學提供詳細而精細的理解。Fried等[5]在2015年的一篇評論文章中首次提出“癥狀網絡”一詞,解釋癥狀網絡為對患者疾病相關的癥狀進行集體表征,并基于復雜網絡分析定量研究不同癥狀之間的關聯。這一理論研究了個體癥狀構成的網絡結構、節點和網絡指標,以反映真實世界中癥狀的相互作用機制,并提供精準干預的作用靶點。盡管Borsboom和Fried等學者基于他們心理學的背景,剖析了包括焦慮癥和抑郁癥等疾病癥狀的復雜關系,但并未將其真正應用于患者的長期疾病和健康管理中。而在中國,朱政等[6]首次在HIV人群的癥狀網絡研究中,提出了針對慢性病患者的癥狀網絡定義:“對患者疾病相關癥狀進行集體表征、定量研究及不同癥狀組比較,研究個體癥狀組的結構、關鍵靶點和網絡指標,以及它們對患者個體的影響。”癥狀網絡示意圖,見圖1。

圖1 癥狀網絡示意圖

總的來說,癥狀網絡為我們理解疾病癥狀的復雜相互作用提供了一種強大而靈活的框架。它強調了癥狀間關系的重要性,而非孤立地看待每個癥狀。隨著計算機運算能力的不斷提升,我們建立和分析這些癥狀網絡的能力也會持續增強,為揭示疾病的本質提供新的視角,并為實現更有效、更精準的癥狀管理方法鋪平道路。

1.2癥狀網絡的特異性指標 癥狀網絡不僅能提供癥狀的發生率和嚴重程度信息,還可以通過其他特異性指標來揭示癥狀在網絡中的關鍵作用。這些癥狀網絡的特異性指標大致可歸納為以下幾類:包括節點指標、網絡指標、網絡擬合指標和差異性檢驗指標,見表1。值得注意的是,在不同類型的網絡中,這些指標可能會存在一些差異。例如在同期網絡中,通常采用“強度中心性”指標來反映一個癥狀在網絡中的核心性程度。而在動態網絡中,則可能會采用“入強度中心性”和“出強度中心性”指標來分別反映該癥狀在有向網絡中作為自變量和因變量時的核心程度。

表1 癥狀網絡中常用的網絡特異性指標一覽

這些特異性指標的臨床意義有別于癥狀的發生率和嚴重程度,既往研究[7-8]也已經報告了網絡指標能更有效地反映患者的預后情況,以及識別具有潛在疾病風險的患者。在本專刊中的“癥狀網絡的特異性評價指標”一文中,將會詳細介紹各類網絡特異性指標的定義及其臨床意義。

1.3數據結構與癥狀網絡的類型 根據數據結構的類型,我們可以將癥狀網絡分為基于橫斷面數據的同期網絡、基于時間序列數據的時態/個體化網絡,以及基于面板數據的動態網絡,見圖2。

注:(a)同期網絡或個體化網絡;(b)動態網絡。圖2 不同類型癥狀網絡

1.3.1同期網絡 同期網絡(contemporaneous network)是指在特定測量時間點,患者群體癥狀構成的網絡。這種網絡基于橫斷面數據建立,它能為研究人員提供癥狀發生率和嚴重程度無法闡明的信息,從而協助臨床專業人員更深入地理解患者群體中癥狀發生的機制,并確定精確的干預目標[9]。為了研究不同癥狀之間的關聯,橫斷面偏相關網絡模型常被使用。根據數據分布類型的不同,可以選擇使用GGM模型(適用于多元正態分布數據)、Ising模型(適用于二元分類數據),或混合圖模型(mixed graphical models,適用于混合數據,如連續性、計數性和分類性數據)。近年來,貝葉斯網絡估計方法的發展,為網絡結構的不確定性以及邊界包含與排除提供了新的視角。

1.3.2時態/個體化網絡 時態/個體化網絡(temporal/individualized network)是基于個體在多個時間點的癥狀數據所構建的網絡。它是個體化網絡分析的一種方法,能夠反映出個體在不同時間點癥狀之間的相互作用[9]。由于不同個體的癥狀特征各異,因此,個體化網絡有助于更準確地理解個體癥狀的出現、持續和發展軌跡,以及癥狀之間的復雜關系。采用eLasso的偏相關或Ising模型是構建癥狀網絡的重要工具。但通常它默認人群中的網絡結構是均一的,而忽略了由于社會人口或臨床因素帶來的個體異質性可能導致的網絡結構差異。有研究提出將個體特征(例如年齡、性別等因素作為協變量)融入網絡模型中,從而評估出針對特定個體的癥狀網絡。

1.3.3動態網絡 動態網絡(dynamic network)是在多個時間點測量某一群體癥狀而構成的網絡。動態網絡基于面板數據,反映的是群體癥狀各類指標隨時間變化的情況。為了解各種因素隨時間變化如何相互影響,縱向網絡方法提供了有價值的工具。分析動態網絡的方法主要包括網絡結果分析法、交叉滯后網絡分析法和時變向量自回歸分析法,這3種方法的應用場景各異[10]。(1)網絡結果分析法是一種特殊情況的動態網絡模型,該網絡將預測變量(t1時刻)和結果變量(t2時刻)整合為一個網絡。這種方法允許研究者在控制了t1時刻所有其他變量的關聯后,檢查預測變量和結果變量之間是否存在直接的預測關聯。這種方法只有在部分數據收集波次中才能獲得重要結果變量的情況下使用。(2)交叉滯后網絡分析法可用于研究不同變量之間隨時間的關聯。通過正則化回歸來估計除自身外所有其他節點的滯后交叉關聯,并考慮其自回歸效應。這些滯后關聯表示在調整了第1個波次所有其他變量后的有向效應。(3)時變向量自回歸分析法可以區分個體內和個體間效應。這個方法在結構上類似于隨機截距滯后面板模型,并且需要至少3個波次的數據。每個變量通過自身和模型中其他所有變量的滯后交叉值來進行預測,從而得到自回歸和時間滯后的估計。

2 癥狀網絡在癥狀管理中的應用

2.1探索核心癥狀和癥狀關聯機制 癥狀網絡在癥狀管理中的主要作用是確定關鍵癥狀,并探尋癥狀群之間的關聯機制。通過識別這些關鍵癥狀和揭示其相互關聯的方式,醫療專業人員可以深入理解癥狀的產生、演變以及相互影響的模式,從而更有效地進行干預和管理。癥狀網絡分析能夠幫助我們找出在整個癥狀群體中起核心作用的癥狀,這些核心癥狀可能是疾病的早期指標,或者可能是影響患者生活質量的關鍵因素。通過針對這些關鍵癥狀進行干預,我們可以更有效地控制病癥并提升患者的生活質量。例如,一項由Rha等[11]進行的研究使用了縱向數據,發現在249例接受化療的腫瘤患者中,疲勞是最核心的癥狀,但隨著化療周期的推進,癥狀網絡也發生了變化,疲勞的核心地位逐漸下降。這表明在長期生存的癌癥患者中,疲勞的重要性隨時間逐漸降低,因此在干預時,管理疲勞可能不再是首要任務。

此外,癥狀網絡還能揭示癥狀之間的關聯機制。這種關聯機制有助于我們理解癥狀之間以及癥狀群之間是如何相互作用和影響的,為我們提供了對疾病病理過程更深層次的理解。例如,Liu等[12]的研究分析了2 016例HIV感染者的焦慮和抑郁癥狀網絡,發現“感到不愉快”和“感到坐立不安”是連接抑郁和焦慮癥狀群的關鍵橋梁。這提示在對同時出現焦慮和抑郁癥狀的HIV感染者進行管理時,應關注他們的“感到不愉快”和“感到坐立不安”這兩個癥狀,以防止焦慮和抑郁癥狀群的相互加重。這種信息對于制定有效的心理干預策略具有機制層面的重要啟示。

2.2探索更敏感的患者自我報告指標 癥狀網絡中的特定指標通常比患者自我報告的癥狀頻率和嚴重程度更為敏感。例如,癥狀網絡的連通性指標可以區分那些在癥狀嚴重程度上統計學意義無顯著差異的兩組患者。如Yang等[13]的研究中,他們使用了潛在剖面模型對27個與HIV相關的癥狀進行了分類。盡管3個"中等癥狀嚴重程度"組在癥狀的發生頻率和嚴重程度上無顯著的統計差異,但在癥狀網絡的連接性方面卻存在顯著的差異。這一發現提示,癥狀網絡的連通性指標可以在疾病的進展階段捕捉到疾病的微妙變化。再如van Borkulo等[14]的研究發現,在抑郁癥的成年患者中,預后較差的患者在疾病初期階段的癥狀網絡更為緊密;相比之下,預后較好的患者的癥狀網絡則較為稀疏,這提示了癥狀網絡密度可作為預測患者治療預后的重要指標。對于癥狀網絡特定指標的臨床價值,目前尚在探索階段,其實際應用價值需要依賴更多的研究成果。

2.3指導個體化的精準干預 癥狀網絡分析在癥狀管理領域的另一大應用便是為精準的個體化治療提供依據。特別是癥狀網絡中的個體化網絡,能夠深入挖掘和揭示個體癥狀的特性。通過生態瞬時評估方式收集癥狀數據,構建個體化的癥狀網絡,并結合“用戶畫像”技術,將顯性指標(如人口學資料和臨床資料)和隱性指標(如癥狀網絡)標簽化,我們能夠更深入地理解不同類型的個體化網絡。標簽化的癥狀網絡可以為每個患者的疾病狀態提供一個獨特且詳細的視圖,進而使醫療專業人員能夠根據患者的具體狀況,制定出最適合的個體化治療方案。這種方法不僅能提高治療的精準性,也能更好地滿足患者的個性化需求。金依霖[15]首發對HIV陽性患者的癥狀網絡進行了個體化構建,并完成了簡捷形成性、全面形成性和總結性的可用性評估,通過對程序的用戶體驗及存在問題進行分析,發現用戶對生態瞬時的癥狀評估的簡潔性、觸發條件和生態瞬時干預指導都有著強烈的需求。

3 癥狀網絡在癥狀管理中的挑戰和前景

3.1需要進一步明確不同病種中癥狀的公共數據元素 既往的系統評價顯示,使用不同的癥狀清單來收集患者癥狀數據會影響癥狀群分類的一致性。因此,對于同一病種人群采用相同的癥狀公共數據元素是迫切需要解決的關鍵問題,這也確保了不同機構采集的癥狀網絡數據具有可比性。公共數據元素(Common Data Element,CDE)是在多個研究和醫療機構中以相同方式操作和度量的變量,使得跨研究的數據比較成為可能。面向腫瘤患者和正常人群的常見CDE,例如PROMIS、PhenX等,都包括許多癥狀變量,但目前針對特定病種人群的特異性癥狀CDE較少。我們需要構建更多疾病特異性癥狀CDE,以規范患者自我報告癥狀的測量。

3.2癥狀網絡的瞬時分析需要大量的數據和精準算法的支持 癥狀網絡的實時監測和分析需要大量的數據和精準的技術支持。這包括實時收集和分析癥狀數據的工具和技術,以及如何將這些數據整合到癥狀管理的過程中。盡管移動設備為采集生態瞬時癥狀數據和相關數據提供了關鍵平臺,但我們還需思考以下重要問題:長期反復主動進行癥狀評估在健康管理中負擔較大,患者的依從性可能不高,因此,被動觸發生態瞬時評估可能是一個更可行的選擇。那么,觸發生態瞬時評估的指標是什么呢?同時,我們需要開發新的方法和技術,以解析和展示這些復雜的數據,使醫療專業人員和患者能夠更好地理解和使用[16]。

3.3構建個體化的癥狀生態瞬時干預 基于生態瞬時評估的結果提供生態瞬時干預是癥狀管理的一個重要手段。生態瞬時干預是一種通過移動設備(如智能手機或平板電腦)實施的治療或預防干預方法[17]。這種干預在個體的自然環境中實時對癥狀或行為進行調整。它基于實時的靈敏的自我報告數據、傳感器數據或預測模型,可以在個體體驗癥狀、面臨挑戰或可能進行不良行為時立即提供支持。生態瞬時干預的一個關鍵特性是它的實時性和個性化。它能根據個體的特定環境、行為或情緒狀態來自定義和調整干預策略。這種方法充分考慮了個體的環境因素和即時狀態,使干預更貼近個體的實際需求。癥狀網絡分析能揭示個體的癥狀之間的復雜關系,這些信息可用于個性化的生態瞬時干預設計,如確定何時和如何進行干預。生態瞬時干預通常需要實時收集個體的癥狀、行為和環境數據,這些數據可用于構建和更新癥狀網絡,以反映個體癥狀的變化和癥狀間關系的動態性。通過分析癥狀網絡的變化,可以評估和優化生態瞬時干預的效果。將癥狀網絡與生態瞬時干預方法結合,有望提高癥狀管理的效果和精準度。

4 小結

癥狀網絡的核心思想是將癥狀視為相互影響的網絡,而非孤立存在。在癥狀管理中,癥狀網絡為識別疾病的微妙變化,預測治療預后,以及指導精準的個體化治療提供了全新的視角。此外,我們也討論了通過使用公共數據元素,利用大數據和精確算法,以及實施個體化的癥狀生態瞬時干預,進一步提高癥狀管理的效果和精準度。然而,癥狀網絡在癥狀管理中的應用也面臨著諸多挑戰。這包括如何確定癥狀的公共數據元素,如何有效地收集和分析大量的癥狀數據,以及如何設計和實施有效的個體化生態瞬時干預等問題。未來,這些問題的解決將進一步推動癥狀網絡在癥狀管理中的應用。