肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀變化軌跡及影響因素研究

彭娜娜 陸箴琦 陳鳳珍 張曉菊

(復旦大學附屬腫瘤醫院護理部/復旦大學上海醫學院腫瘤學系,上海 200032)

目前,肺癌的免疫治療主要指免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療。ICIs聯合化療已成為晚期驅動基因陰性的非小細胞肺癌的一線標準治療方案[1],也是廣泛期小細胞肺癌的首選治療方案[2]。免疫檢查點抑制劑相關肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)是免疫治療的不良反應中的之一,可導致免疫治療延遲或終止,是免疫相關不良反應中最常見的致死原因,發病時間在治療開始后9 d～19個月不等,肺癌患者CIP的平均發病時間為2.1個月[3]。因此,對CIP的早期識別和及時處理顯得尤為重要。咳嗽、呼吸急促等呼吸道癥狀是CIP的主要癥狀[4]。與其他經免疫治療的腫瘤患者相比,肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的發生率更高。一項以接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的黑色素瘤和非小細胞肺癌患者為研究對象的觀察性隊列研究結果顯示,非小細胞肺癌患者比黑色素瘤患者更經常報告咳嗽(63% vs 11%,P≤0.001)和呼吸急促(37% vs 4%,P≤0.001)[5]。然而目前涉及肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的研究多為CIP臨床特征的回顧性分析[6-8],觀察性隊列研究也僅描述不同時間點癥狀的發生情況和癥狀負擔等,忽略了癥狀發展的個體差異[5]。此外,呼吸道癥狀的發生規律尚不明確、影響因素也不確定,急需探索肺癌患者免疫治療期間呼吸道癥狀的縱向變化機制,以幫助醫護人員發現CIP的早期征兆,便于進一步確診和治療。因此,本研究采用前瞻性縱向研究設計,基于增長混合模型(growth mixture model,GMM)探索肺癌患者免疫治療期間呼吸道癥狀的變化軌跡類別,同時分析軌跡類別的影響因素,根據個體差異形成有效的人群癥狀特征類別,以期為重點人群的早期識別和癥狀管理提供依據。

1 對象與方法

1.1研究對象 采用方便抽樣法,選取2022年3月—2023年3月復旦大學附屬腫瘤醫院胸部腫瘤內科的肺癌免疫治療患者為研究對象。樣本的納入標準:(1)年齡18歲以上,病理明確診斷為肺癌。(2)首次接受ICIs治療。(3)能獨立閱讀書寫,無認知功能障礙。(4)對自身診斷及病情知情。(5)自愿參與本研究,并簽署知情同意書。排除標準:(1)處于疾病終末期,病情危重。(2)語言溝通障礙。(3)患有自身免疫疾病或合并其他嚴重疾病影響參與者。樣本脫落的處理:(1)若研究對象拒絕繼續隨訪、主動退出研究,則其所有數據均不納入分析。(2)若研究對象因疾病進展等治療因素而更換治療方案或停止治療的,則停止隨訪,作為截尾數據納入分析。本研究屬于單組重復測量設計,樣本量估計采用查表法,參照Barcikovski和Robey提供的單組重復測量設計的樣本含量估計表[9],平均相關系數取0.50,效應值f取0.14,α取0.05,查表得樣本量n=106例,加上縱向調查10%～15%的失訪率,本研究共納入120例患者。本研究已通過復旦大學附屬腫瘤醫院倫理委員會審批(審批號:2001213-37-NSFC)。

1.2研究工具

1.2.1影響因素的調查問卷/量表 本研究以Brant和Beck改良的改良動態癥狀模型(revised dynamic symptoms model,RDSM)[10]為理論框架,指導肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的縱向測量,為患者的癥狀軌跡類別提供潛在的影響因素。RDSM將癥狀體驗和軌跡的影響因素總結為4類:(1)社會人口學因素:年齡、性別、社會經濟狀況、教育水平等。(2)生理因素:腫瘤有無遠處轉移、治療方法、合并癥、生物標志物等。(3)心理/社會因素:自我照顧、社會支持、心理狀況等。(4)環境因素:生理功能、文化和生活方式等[11]。結合可測量、可干預原則,本研究設定以下問卷或量表作為影響因素的調查工具。

1.2.1.1一般資料調查表 由研究者自行設計,以人口學及疾病生理資料為主,包括患者的年齡、性別、文化程度、吸煙史、家庭人均月收入、有無合并癥、腫瘤有無遠處轉移、治療方案、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、中性粒細胞與淋巴細胞比值、單核細胞與淋巴細胞比值。

1.2.1.2自我護理能力測定量表(exercise of self-care agency scale, ESCA) 該量表為Kearney和Fleischer于1979年開發的一種用于測量個人自我護理能力的工具[12]。我國臺灣學者Wang等[13]將該量表翻譯成中文,并測量中國臺灣地區老年女性的自我護理能力,內容效度為1.0,Cronbach’s α值為0.86～0.92,重測信度為0.91。該量表分為4個維度(自護責任感、自我護理技能、自我概念和健康知識水平),共有43個條目。采用0～4分5級評分法,0分=“非常不像我”,1分=“有些不像我,2分=“沒有意見”,3分=“有些像我”,4分=“非常像我”,其中條目3、6、10、16、19、22、25、28、32、34、39為反向計分,總分為172分,得分越高表示測量對象自我護理能力越強。

1.2.1.3社會支持評定量表(social support rating scale, SSRS) 該量表由肖水源[14]編制,用于評定個人的社會支持水平。量表重測信度為0.92,各個條目的一致性為0.89～0.94。該量表包括3個維度,即主觀支持4個條目、客觀支持3個條目和支持利用度3個條目,共計10個條目。第1～4和8～10條目:選擇1～4項分別計1～4分。第5個條目分為A、B、C、D項,每項從無到全力支持分別計1～4分,計總分。第6、7個條目:“無任何來源”計為0分,選幾個來源就計幾分。總分為12～66分,得分越高表明個人社會支持程度越高。

1.2.1.4醫院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS) HADS由Snaith和Zigmond[15]編制,是一種用于篩查非精神科患者焦慮和抑郁狀態的患者自評量表。該量表由焦慮亞量表(HADS-A)和抑郁亞量表(HADS-D)組成,分別有7個條目,共14個條目。每個條目分4級計分(0～3分)。分別計算焦慮亞量表和焦慮亞量表的分值。亞量表分值判定標準:0～7分表示無癥狀,8～10表示可疑存在焦慮/抑郁,11～21分表示肯定存在焦慮/抑郁。孫振曉等[16]應用該量表對615例心血管疾病病人進行測量,總量表、抑郁亞量表和焦慮亞量表的Cronbach’s α系數分別為0.879、0.806、0.806;以抑郁自評量表(SDS)和焦慮自評量表(SAS)作為校標進行校標效度檢驗,各相關系數均>0.55(均P<0.001),效標效度較好。

1.2.1.5健康促進生活方式量表-Ⅱ(health promoting lifestyle profile-ⅱ, HPLP-Ⅱ) 該量表由Pullen等[17]于1996年在HPLP的基礎上修訂而成。量表共包含6個維度:體育活動(8個條目)、健康責任(9個條目)、壓力管理(8個條目)、營養(9個條目)、人際關系(9個條目)、精神成長(9個條目),共52個條目[18]。采用Likert4級評分法:1=從不,2=有時,3=經常,4=總是。總分為52～208分,分數越高表明生活方式的健康促進水平越高[19]。總量表的Cronbach′s α值為0.943,各分量表的Cronbach′s α值為0.793～0.872,重測信度系數為0.892。

1.2.2PRO-CTCAE呼吸道癥狀 采用PRO-CTCAE(the patient-reported outcomes common terminology criteria for adverse events)癥狀項目庫中呼吸道癥狀條目,包含咳嗽和呼吸急促2種癥狀,用于肺癌患者免疫治療期間呼吸道癥狀的監測[10]。對咳嗽和呼吸急促的測量均由2個問題組成:嚴重程度和對日常活動的影響。每個問題采用5級文字描述,嚴重程度為:“沒有”“輕微”“中度”“嚴重”“很嚴重”,對日常活動的影響為:“沒有”“少許”“有些”“蠻多”“很多”,依次賦值為0、1、2、3、4。

1.3資料收集方法 肺癌免疫治療患者不良反應的平均發病時間為2.1個月[3],結合臨床的常規治療方案的頻次為3周1個療程,本研究將跟蹤隨訪時間定為6個月,治療開始后的前3周以1周為單位進行連續、密集的癥狀數據收集,之后每3周自評1次,資料收集時間點共計11個。首次基線調查以紙質形式開展,內容包括人口學及疾病生理資料、自我護理能力、社會支持、焦慮、抑郁和健康生活方式和呼吸道癥狀;后續僅調查呼吸道癥狀,并以問卷星或電話隨訪的形式收集資料。本研究T0時共納入120例患者進行隨訪,隨訪期間分別有1人(T2)、2人(T4)、3人(T5)拒絕繼續隨訪并退出研究,其余114例患者完成6個月隨訪,樣本流失率為5%。

2 結果

2.1研究對象的一般資料 見表1。對6例流失樣本和114例分析樣本之間的年齡、性別、文化程度、家庭月收入、是否患有合并癥以及自我護理能力、社會支持程度、健康促進生活方式、焦慮和抑郁得分進行基線比較,差異均無統計學意義(P>0.05),不影響本研究的順利進行和結果的推論。

表1 研究對象的一般資料(n=114)

2.2研究對象的心理/社會和環境因素得分 見表2。

2.3肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的嚴重程度 肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的嚴重程度普遍較輕,以“輕微”為主。在納入數據分析的114例患者中,有5例患者在隨訪期間出現免疫檢查點抑制劑相關肺炎,發生率約為4.4%,會伴隨咳嗽和(或)呼吸急促加重;有0.9%～21.9%的患者在T1～T10未能填寫問卷,作缺失值處理。數據缺失的原因包括:(1)隨訪時間已到但未能聯系到患者。(2)因疾病進展而更換治療方案并停用免疫藥。(3)因身體狀態差而停止抗腫瘤治療。(4)因感染新冠病毒,癥狀嚴重而未填寫問卷。(5)患者去世。研究對象不同時間點咳嗽和呼吸急促的嚴重程度,見表3。

表3 研究對象咳嗽和呼吸急促的嚴重程度(n=114)

2.4肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的變化軌跡

2.4.1咳嗽 咳嗽嚴重程度的模型擬合評價指標,見表4。取3個類別時,AIC、BIC和aBIC的值最小,且BLRT的P值為0.007,說明3類別模型優于2類別模型,因此最終保留3個類別的模型。

表4 咳嗽各類別模型擬合評價指標

咳嗽嚴重程度的變化軌跡,見圖1。類別組1共7例(6.1%),截距和斜率的均值分別為2.033(P<0.01)和0.021(P=0.247),表明患者在T0時存在中度咳嗽;圖中軌跡顯示患者的咳嗽在首次用藥后9周內隨時間逐漸緩解,之后又逐漸加重,因此將類別1命名為“中度咳嗽緩解-加重組”,其中有2例發生CIP,3例在12～15周時感染新冠病毒。類別組2共83例(72.8%),截距和斜率的均值分別為0.568(P<0.01)和-0.019(P<0.01),表明患者咳嗽的初始程度較輕,治療期間呈現緩慢下降的趨勢,故命名為“輕度咳嗽緩解組”。類別組3共24例(21.1%),截距和斜率的均值分別為0.945(P<0.01)和0.003(P=0.680),結合圖中軌跡變化,患者咳嗽的變化趨勢較為平緩,穩定維持在輕度水平,故將類別3命名為“輕度咳嗽維持組”。

圖1 咳嗽嚴重程度的變化軌跡

2.4.2呼吸急促 呼吸急促各類別模型擬合評價指標,見表5。結果顯示,從1個類別增加到4個類別時,信息指數隨著類別數量的增加而減小。4個類別模型的類別概率差異較大,最小為0.044,對應的人數為5,考慮模型的可解釋性與實際意義,最終保留3個類別的模型。

表5 呼吸急促各類別模型擬合評價指標

呼吸急促嚴重程度的變化軌跡,見圖2。類別組1共15人(13.2%),截距和斜率的均值分別為1.581(P<0.01)和-0.057(P<0.01),表明患者初始即存在輕中度呼吸急促,呈負增長趨勢,因此將類別1命名為“輕中度呼吸急促緩解組”。類別組2共9人(7.9%),截距和斜率的均值分別為1.052(P<0.01)和0.080(P<0.01),表明患者呼吸急促的初始水平為輕度,呈正向增長趨勢,故將類別2命名為“輕度呼吸急促加重組”,其中有2人發生CIP,1人發生免疫性心肌炎,3人感染新冠病毒。類別組3共90人(78.9%),截距和斜率的均值分別為0.295(P<0.01)和0.000(P=0.916),表明呼吸急促的初始水平很低且無增長趨勢,將類別3命名為“極輕度呼吸急促維持組”。

圖2 呼吸急促嚴重程度的變化軌跡

2.5肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀軌跡類別的影響因素

2.5.1咳嗽 對咳嗽三類別組患者的一般資料以及自我護理能力、社會支持、焦慮、抑郁和健康促進生活方式資料進行單因素分析,結果有統計學意義(P<0.1)的指標為有無遠處轉移、谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST),見表6。將這3個指標作為自變量,咳嗽3類別軌跡作為因變量納入多分類logistic回歸分析,賦值方式:中度咳嗽緩解-加重組=1;輕度咳嗽緩解組=2;輕度咳嗽維持組=3。加入自變量后,回歸模型的-2對數似然值(-2LL)比只有常數項的值更小(151.73<166.536),似然比檢驗P值為0.022,模型擬合較好。回歸結果顯示:以“輕度咳嗽維持組”為參照,有遠處轉移的患者歸入中度咳嗽緩解-加重組的概率比無遠處轉移的患者低93.5%(OR=0.065,P=0.010),見表7。

表6 咳嗽軌跡類別的單因素分析結果(n=114)

表7 咳嗽軌跡類別的logistic回歸分析結果(n=114)

2.5.2呼吸急促 呼吸急促三類別組的單因素分析結果中,差異有統計學意義(P<0.1)的因素為中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、焦慮和抑郁,見表8。將以上因素作為自變量、呼吸急促軌跡類別作為因變量納入多分類logistic回歸分析。賦值方式:輕中度呼吸急促緩解組=1,輕度呼吸急促加重組=2;極輕度呼吸急促維持組=3。回歸模型的-2LL值為130.54,小于只有常數項的值(149.10),似然比檢驗P值為0.005,模型擬合較好。回歸結果顯示:以極輕度呼吸急促維持組為參照,NLR越高的患者歸為輕中度呼吸急促緩解組的概率越高(OR=1.458,P=0.003),見表9。

表8 呼吸急促軌跡類別的單因素分析結果(n=114)

表9 呼吸急促軌跡類別的logistic回歸分析結果(n=114)

3 討論

3.1肺癌免疫治療患者咳嗽和呼吸急促的縱向變化規律 咳嗽和呼吸急促作為呼吸系統癥狀,其發生發展既與肺癌疾病本身有關,也與免疫檢查點抑制劑治療引發的免疫相關性肺炎有關[23]。本研究通過GMM判別出咳嗽和呼吸急促的嚴重程度均有3條變化軌跡,具體為“中度咳嗽緩解-加重組”“輕度咳嗽緩解組”和“輕度咳嗽維持組”,患者所占比例分別為6.1%、72.8%和21.1%;呼吸急促的嚴重程度有3條變化軌跡:“輕度呼吸急促加重組”“輕中度呼吸急促緩解組”和“極輕度呼吸急促維持組”,患者所占比例分別為7.9%、13.2%和78.9%。這2個癥狀的變化軌跡存在2個共同點:(1)大部分患者的咳嗽和呼吸急促均以輕度維持為主,說明在免疫治療前伴有輕微呼吸道癥狀的肺癌患者由于疾病原因癥狀會長期存在,免疫治療所導致的呼吸道癥狀程度在可接受范圍內。(2)少數患者會在首次免疫治療9周后出現癥狀加重并維持在中、重度水平,與發生免疫檢查點抑制劑相關肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)、免疫性心肌炎和新冠肺炎有關。張倩等[6]回顧性分析38例發生CIP的惡性腫瘤患者的臨床資料,結果顯示從使用ICIs到發生CIP的中位時間為72.5 d(約為10周),24例肺癌患者發生CIP的中位時間為54.5 d(約為8周),發生CIP時常見的伴隨癥狀為咳嗽(29例)和呼吸困難(27例)。本研究調查的咳嗽和呼吸急促加重的時間與該研究結果基本一致。

對于“中度咳嗽緩解-加重組”的患者,其在用藥前就已存在中度咳嗽,在第1個治療周期后有所緩解,9周之后不斷加重至重度水平。對于“輕度呼吸急促加重組”的患者,其呼吸急促的嚴重程度在首次用藥后2周和12周出現較大幅度的增長。這提示對于用藥前已存在中度咳嗽和輕度呼吸急促的患者,醫護人員應在用藥后約9周時(即3次用藥之后)需要特別關注患者的咳嗽情況,及早用藥干預。對于“輕中度呼吸急促緩解組”的患者,呼吸急促會在首次用藥后1周出現小幅度上升,而后又逐漸減輕,這可能與首次接受免疫治療影響其心肺功能而患者不能適應有關。建議醫護人員在用藥前囑咐這類患者在用藥后1～2周以休息為主,避免較為劇烈的活動,以免呼吸急促加重或出現呼吸困難。

3.2肺癌免疫治療患者發生呼吸道癥狀的影響因素探索 本研究結果顯示:與輕度咳嗽維持組相比,有遠處轉移的患者歸入中度咳嗽緩解-加重組的概率比無遠處轉移的患者低93.5%(OR=0.065)。探其原因,分析可能與腫瘤惡性程度相關,該組患者較早出現遠處轉移,而肺部組織局部侵犯的范圍可能與咳嗽嚴重程度的相關性更大。Chi等[24]對74例支氣管肺神經內分泌腫瘤患者的臨床和病理資料進行回顧性分析,結果發現咳嗽是初始癥狀,遠處轉移是不良預后因素(P<0.006)。因此,尚需要多中心、大樣本的研究進一步驗證肺部組織局部侵犯程度對肺癌免疫治療患者咳嗽癥狀的影響。

本研究結果發現:中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是影響肺癌免疫治療患者呼吸急促變化規律的因素。中性粒細胞與淋巴細胞比值為外周血中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值,反映了機體的免疫系統狀態,即炎癥反應與免疫反應的平衡,其數值升高代表機體處于高炎癥反應狀態[25]。本研究多分類logistic回歸分析結果顯示:相較于“極輕度呼吸急促維持組”,NLR越高,患者為“輕中度呼吸急促緩解組”的概率越高(OR=1.458,P=0.003),即在首次用藥后9周內發生輕、中度呼吸急促的可能性越大,尤其是會在用藥后1周出現呼吸急促加重的情況。處于高炎癥反應狀態的患者,其呼吸道癥狀加重可能與免疫治療引發的CIP有關。韓利會等[26]回顧性分析77例接受行ICIs治療的晚期肺癌患者的臨床資料,結果顯示CIP組患者基線時的NLR高于非CIP組,差異顯著(P=0.021),ROC曲線顯示NLR對CIP的預測價值較高。一項納入25篇文獻和6 696例NSCLC患者的meta分析[27]結果同樣顯示,NLR升高是發生免疫相關不良反應的危險因素(OR=1.046;95%CI:1.006～1.088)。血常規是臨床上患者免疫治療前的常規檢查項目,NLR容易獲得,因此建議醫護人員用治療前后關注患者的NLR水平,以識別CIP和呼吸急促發生的高危人群。

本研究呼吸急促軌跡類別的單因素分析結果顯示:3類別組之間抑郁評分差異有統計學意義(P=0.025),這說明抑郁對患者的呼吸急促有一定的影響,而logistic回歸分析結果不顯著的原因可能與樣本缺失值較多有關。焦婷婷等[28]采用敘事護理方案,對16例肺癌患者的負性情緒進行干預,對照組16例患者采用常規護理方案;其研究結果表明,干預后干預組的焦慮、抑郁評分以及呼吸困難嚴重程度評分均低于對照組,差異有統計學意義。該研究結果在一定程度上也揭示了抑郁情緒和肺癌患者呼吸困難的相關性。由此可見,抑郁可能是呼吸急促或呼吸困難的潛在影響因素和可干預變量。建議醫護人員在用藥前評估患者的抑郁水平,關注有抑郁傾向患者的呼吸狀況,及時給予有效治療。

4 小結

本研究基于GMM識別出肺癌免疫治療患者咳嗽的和呼吸急促的3條變化軌跡,絕大多數患者的咳嗽和呼吸急促均以輕度維持為主,這說明本研究中肺癌免疫治療未普遍引起嚴重的呼吸道癥狀。本研究從人口學、疾病生理、心理、社會和生活方式等方面篩選呼吸道癥狀的影響因素,對癌免疫治療患者呼吸道癥狀的早期識別進行了初步探索,也提供了新思路。但本研究存在以下局限性:(1)由于疫情影響,導致本研究在隨訪過程中有較多缺失數據。(2)因經費和時間的限制,本研究的研究對象來自于同一家三甲腫瘤專科醫院,樣本的代表性可能存在一定的局限性。