血清CTRP1 和Gal-3 聯合檢測對急性胰腺炎患者預后的預測價值

梅燁君 周學斌 林 斌

急性胰腺炎（AP）是臨床上較常見的急腹癥[1]。在AP 發病過程中，胰腺內胰酶在多種因素作用下被激活而引起胰腺自身消化，導致胰腺出現水腫、出血甚至壞死等癥狀[2]。AP 的臨床癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、發燒和胰酶水平升高[3]。病情較輕的AP 患者多為胰腺水腫，具有自限性，3～5 d 內癥狀消失，預后較好；病情較嚴重的AP 患者可出現胰腺出血、壞死，常有全身性炎癥反應或局部并發癥，外周器官受累的患者可能會發生多器官功能障礙綜合征（MODS）[4]。雖然重癥急性胰腺炎（SAP）病例僅占AP 病例的10%～25%，但由于SAP 發病和進展迅速，故病死率高達20%～30%[5]。有研究報道，隨著AP 治療方法的改進，中國AP患者的總體發病率和病死率均有所下降，SAP 患者的發病率和病死率均已降至10%～20%[6]。早期準確評估病情對后續治療、改善患者預后和降低病死率至關重要。AP 病情的評估主要依賴于各種量表的評分，該方法雖然直觀，但耗時較長并要求患者配合，故難以做到動態、快速、早期評估病情[7]。 因此，尋找能夠準確反映AP 患者病情及預測預后的生物標志物具有重要意義。補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白1（CTRP1）是CTRP 超家族成員，有研究表明，CTRP1 在2 型糖尿病合并AP 患者的血清中呈高表達，可促進疾病發生和進展[8]。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是糖結合蛋白家族成員，其與病毒性心肌炎患者的病情嚴重程度呈正相關[9]。上述研究均表明CTRP1 和Gal-3 參與了炎癥性疾病的進展。目前關于CTRP1、Gal-3 在AP 患者血清中的表達及對AP 患者預后的影響方面的研究報道較少，本研究就此進行了探討，以期對AP 患者的診療和預后預測提供參考依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年3月至2021年3月大冶市人民醫院收治的180 例AP 患者設為AP 組，另選擇同期來院體檢的180 名健康者設為對照組。收集2 組的年齡、性別、病因、急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分和改良CT 嚴重指數（MCTSI）評分等臨床資料。

根據2012年亞特蘭大分類和定義修訂版[10]，將180 例AP 患者按疾病嚴重程度分為輕癥組（n＝118）和重癥組（n＝62）。患者治療結束后隨訪5 周，根據預后情況將180例AP患者分為預后良好組（n＝152）和預后不良組（n＝28）。AP患者的納入標準：（1）患者的診斷符合中國急性胰腺炎指南[11]中的AP診斷標準，即通過CT 或腹部B 超檢查發現胰腺水腫或壞死，伴有與AP 一致的持續中上腹痛，血清淀粉酶或脂肪酶＞正常值上限的3 倍，從發病到入院時間＜24 h；（2）近3 個月內未接受過AP 的治療；（3）首次發病；（4）年齡＞18 歲；（5）臨床資料完整。排除標準：（1）有精神障礙；（2）合并惡性腫瘤；（3）近1 個月內曾接受手術；（4）合并其他全身炎癥性疾病；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6） 有藥物或乙醇依賴；（7）臨床資料不全。所有受試者均簽署知情同意書，本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準（批件號19012516051）。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 分別抽取AP 患者入院當日、健康體檢者體檢當日的肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心15 min，收集上層血清，以備血清CTRP1、Gal-3 水平檢測。

1.2.2 ELISA 法檢測血清CTRP1 和Gal-3 水平 人CTRP1 ELISA 試劑盒（貨號HBP31080R）購自上海化邦生物科技有限公司，人Gal-3 ELISA 試劑盒（貨號FY-04137H2）購自上海富雨生物科技有限公司。取受試者血清用BCA 試劑盒（貨號PC0020，購自北京索萊寶科技有限公司）定量后，按照ELISA試劑盒說明書進行操作，使用DG5031 型酶標儀（購自杭州綠博儀器有限公司）測量450 nm 處光密度（OD）值，根據稀釋倍數及蛋白濃度計算血清CTRP1、Gal-3 水平。

1.2.3 預后判定標準 經過常規治療后無器官衰竭等嚴重并發癥發生判定為預后良好，將此類患者納入預后良好組；經過常規治療后死亡或發生持續性器官衰竭判定為預后不良，將此類患者納入預后不良組。

1.3 統計學分析

應用SPSS 24.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用Spearman 相關性分析法探討血清CTRP1、Gal-3 與AP 患者疾病嚴重程度的相關性；采用多因素logistic 回歸分析法探討AP 患者預后的影響因素；采用ROC 曲線分析血清CTRP1、Gal-3 對AP 患者預后的預測價值，血清CTRP1、Gal-3 單獨或聯合檢測預測AP患者預后的ROC 曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AP 組與對照組的一般資料比較

AP 組與對照組的年齡、性別差異均無統計學意義（P均＞0.05）；2 組的病因、APACHEⅡ評分及MCTSI 評分差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

2.2 AP 組與對照組的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較

如表2 所示，AP 組的血清CTRP1、Gal-3 水平較對照組均顯著升高（P均＜0.05）。

表2 AP 組與對照組的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較/ng·mL-1

2.3 不同疾病嚴重程度的AP 患者的血清CTRP1和Gal-3 水平比較

如表3 所示，重癥組的血清CTRP1、Gal-3 水平較輕癥組均顯著升高（P均＜0.05）。

表3 不同疾病嚴重程度的AP 患者的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較/ng·mL-1

2.4 血清CTRP1 和Gal-3 與AP 患者疾病嚴重程度的相關性分析

Spearman 相關性分析結果顯示，血清CTRP1、Gal-3 與AP 患者疾病嚴重程度均呈正相關（r＝0.558，P＜0.001；r＝0.618，P＜0.001）。

2.5 不同預后的AP 患者的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較

如表4 所示，預后不良組的血清CTRP1、Gal-3 水平較預后良好組均顯著升高（P均＜0.05）。

2.6 AP 患者預后的影響因素分析

以CTRP1、Gal-3 為自變量，以AP 患者預后情況為因變量，預后良好賦值為0，預后不良賦值為1，多因素logistic 回歸分析結果顯示，血清CTRP1、Gal-3 均為AP 患者預后的影響因素（P＜0.05）。見表5。

表5 影響AP 患者預后的多因素logistic 回歸分析

2.7 血清CTRP1 和Gal-3 對AP 患者預后的預測價值

以預后良好的AP 患者血清為陰性樣本，以預后不良的AP 患者血清為陽性樣本，進行ROC曲線分析，結果顯示血清CTRP1 預測AP 患者預后的AUC 為0.869（95%CI：0.776～0.962），敏感度、特異度分別為78.6%、85.5%，最佳截斷值為18.80 ng/mL；血清Gal-3 預測AP 患者預后的AUC為0.771（95%CI：0.647～0.895），敏感度、特異度分別為60.7%、96.1%，最佳截斷值為11.95 ng/mL；血清CTRP1 聯合血清Gal-3 預測AP 患者預后的AUC 為0.902（95%CI：0.808～0.996），敏感度、特異性分別為85.7%、84.7%，兩者聯合預測的AUC顯著大于血清Gal-3 單獨預測的AUC（Z＝1.832，P＝0.033），而兩者聯合預測的AUC 與血清CTRP1單獨預測的AUC 差異則無統計學意義（Z＝0.491，P＝0.312）。見圖1。

圖1 血清CTRP1 和Gal-3 預測AP 患者預后的ROC 曲線

3 討論

隨著人們飲食習慣和生活方式的改變，AP 發病率呈逐年升高趨勢[12]。AP 的發病機制尚未完全明確，研究表明過量飲酒、膽石癥、胰腺損傷、高鈣血癥及藥物過敏等均可誘發AP[13]。輕癥急性胰腺炎（MAP）具有自限性，患者經常規治療后2 周左右即可痊愈，而SAP 患者則需針對性干預以預防器官衰竭或局部并發癥的發生[14]。隨著治療方案的改進，AP 發病率和病死率有所下降，準確預測預后和及早干預仍是改善AP 患者預后的重要手段。

CTRP1 是一種近年來發現的脂聯素旁系同源物，可調節機體的新陳代謝和炎癥反應[15]。研究報道膿毒癥患者的血清CTRP1水平顯著高于健康組[16]；CTRP1 高表達可能與維生素D 缺乏合并AP 發病有關[17]；不穩定型心絞痛患者的血清CTRP1 水平升高與其心功能降低及預后不良有關[18]。上述研究表明CTRP1 參與了多種疾病的進展，并與多種疾病患者的不良預后相關。Gal-3 是一種進化上保守的多功能蛋白質，可驅動疾病中的炎癥反應[19]。研究報道高糖、高胰島素可促進小鼠胰腺星狀細胞高表達Gal-3[20]；抑制Gal-3 表達可減輕動脈粥樣硬化小鼠的炎癥反應[21]；過敏性哮喘患兒的血清Gal-3水平與病情進展呈正相關[22]；支原體肺炎患兒的血清Gal-3 水平顯著升高，其與炎癥因子及預后不良密切相關，可作為支原體肺炎患兒預后不良的預測指標[23]。上述研究表明Gal-3 參與了多種炎癥性疾病的進展。目前CTRP1、Gal-3 在AP 患者血清中的表達情況鮮有報道。本研究結果顯示，AP 組的血清CTRP1、Gal-3 水平較對照組均顯著升高，提示CTRP1、Gal-3 可能參與了AP 的進展。此外，本研究還發現重癥組的血清CTRP1、Gal-3 水平較輕癥組患者均顯著升高，Spearman 相關性分析結果顯示血清CTRP1、Gal-3 與AP 患者的疾病嚴重程度均呈正相關，表明血清CTRP1、Gal-3 水平升高可加重AP 病情。

本研究中多因素logistic 回歸分析結果顯示，血清CTRP1、Gal-3 均為AP 患者預后的影響因素。預后不良組的血清CTRP1、Gal-3 水平較預后良好組均顯著升高。ROC 曲線分析結果顯示，血清CTRP1 聯合血清Gal-3 預測AP 患者預后的AUC 顯著大于Gal-3 單獨預測患者預后的AUC。由此可見，臨床上可根據血清CTRP1、Gal-3 的變化預測AP患者的預后，也表明CTRP1、Gal-3 參與了AP 發病，可能對AP 進展也起著一定的調控作用，血清CTRP1、Gal-3 水平異常變化可增高AP 的發病風險，并對患者的預后產生一定的影響。臨床應密切關注血清CTRP1、Gal-3 水平顯著升高的AP 患者并及早治療，從而阻止AP 進展，降低病死率。

綜上所述，AP 患者的血清CTRP1、Gal-3 水平均顯著升高，兩者與AP 患者病情嚴重程度均呈正相關，兩者聯合檢測對AP 患者預后有一定的預測價值。本研究存在不足之處，如樣本量較小可能會對研究結果造成偏倚，今后將開展大樣本量、多中心研究，進一步驗證本研究結論，以期為AP 患者的診療和預后預測提供可靠的依據。