伴OP 的KOA 患者TKA 術前整體針聯合運動處方臨床應用的前瞻性研究及其對Wnt/β-catenin 通路的影響

鄭偉坤 湯俊芬 林國偉

1 廣州市第一人民醫院南沙醫院骨科（廣東廣州 511457）

2 廣州市第一人民醫院南沙醫院神經內科（廣東廣州 511457）

3 廣州市第一人民醫院南沙醫院中醫科 （廣東廣州 511457）

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）和膝關節骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）均為老年人常見的、明顯影響生活質量的骨關節退行性疾病，且臨床上常見兩者共病，關于兩者間的聯系目前尚無共識［1］。KOA進展至末期常需要行人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）以解決疼痛和功能問題，但TKA的康復問題一直是臨床難題，也是決定手術成敗的關鍵因素之一［2］，隨術式、術后康復、假體設計的標準化，術中及術后因素對TKA手術效果影響的個體差異越來越小［3］。然而有研究顯示，術前機體情況個體差異（如是否合并OP）對TKA手術效果的影響越來越明顯［3-4］，術前“預康復”因而備受重視［5-6］。雖然國外已有TKA術前“預康復”共識［7］，但國內對這種康復方式研究尚少見相關循證學評價和中醫學角度理論探索，且未見有針對伴OP的KOA患者TKA術前預康復的專項研究。筆者前期研究［8］顯示，整體針療法用于TKA術后可有效鎮痛，與運動處方聯用互為補充，效果確切。本研究將探索該聯用方案在伴OP的KOA患者TKA術前預康復中應用的可行性、有效性其對Wnt/β-catenin通路的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以2021年5月—2022年4月于廣州市第一人民醫院南沙醫院骨科住院治療的TKA受者為研究對象。納入標準：①符合KOA各診斷標準并分級為中重度骨性關節炎；②雙能X線吸收法測量腰椎、股骨頸和全髖三個部位，骨密度T值≤2.5；③經規范保守治療效果不佳，關節置換愿望強烈；④行初次單側TKA手術，對側癥狀較輕微。排除標準：①因其他病因如創傷性關節炎而行置換者；②并存其他引起關節嚴重疼痛或者功能障礙的疾病者；③并存嚴重認知障礙者；④依從性差，無法配合訓練或中途退出者。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理批件號：K-2021-036-02），所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 分組及干預

所有患者的圍手術期處理均參考指南［2］進行，在此基礎上，用隨機區組設計，隨機分為A、B、C3組：A組由醫生、護士按共識行常規術前健康教育，包括常見問題及解決方案、康復計劃等等。B組在A組基礎上予術前運動處方3周；C組在A組基礎上術前聯用整體針療法和運動處方3周。病例按隨機數字表法隨機入組，方法為：每位入組者用隨機數字表獲得隨機數后，用隨機數除以3，余數為0者為A組，余數為1者為B組，余數為3者為C組。模式化手術均由同一團隊主刀醫生完成。樣本含量估算計算公式為n=φ2（∑Si2/g）/［∑（Xi-X）2/（g-1）］其中，n為樣本含量，g為組數（3），Xi、Si為各組的均數與標準差（通過預實驗獲得），φ值由查表得到，樣本含量用PASS軟件估算，初步估算樣本總量45例，每組所需樣本含量15例左右。

1.3 整體針療法

健側上肢取“膝痛穴”，在平舉手心向下體位下，取腕關節與肩關節連線中點、相當于肘關節曲池穴附近位置；健側下肢取膝眼、梁丘、血海三穴；消毒后進針，得氣后行平補平瀉，留針10 min，5 min運針1次，每天2次，每周行隔日施針3 d，連續3周。

1.4 運動處方

①股四頭肌力量訓練：膝關節伸直位，股四頭肌等長收縮和直腿抬高訓練，每日總量300次；②踝泵訓練，于坐或臥位，踝伸屈至極限，每次堅持、放松各5 s，每日總量100次；③關節活動度訓練：于坐或臥位，膝伸屈至極限，每次堅持、放松各5 s，每日總量100次；④本體平衡訓練，每天行滑步、跨步、半蹲、單腿站立訓練，每次堅持、放松各1 min，每日總量60次；⑤步態鍛煉，練習助行器平路及臺階行走，每日總量30 min；患者根據自身情況、在醫護人員指導和督促下每日分組完成以上訓練總量，共計3周。

1.5 評價指標

①患者一般情況（性別、年齡、手術部位等）；②術前3周、術前1天、術后8周視覺模擬疼痛評分（visual analogue scale，VAS，使用一條長約10 cm標有10個刻度的標尺，兩端分別為“0”分端和“10”分端，0分表示無痛，10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛，讓患者自主描述打分，雙人核查）；③術前3周、術前1天、術后8周膝關節活動度（range of motion，ROM，使用骨科專用量角器測量，完全伸直時記為0 °，記錄屈曲最大角度，雙人核查）。④術前3周、術前1天、術后8周美國特種外科醫院膝關節功能評分（hospital for special surgery，HSS，其包括疼痛、功能、活動度、肌力、屈曲畸形、穩定性、減分項等方面，雙人核查）；⑤術中關節液β連環蛋白（β-catenin）、基質金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）、重組人Dickkopf相關蛋白-1（DKK-1）含量。比較3組患者前述指標的組間差異。

1.6 關節液分析

術中打開關節囊時抽取關節液2 m L，以3 000 r/min速度離心，取其上清液，-80 ℃留用待測；按照試劑盒說明書采用ELISA法檢測關節液β-catenin、MMP-13、DKK-1含量。

1.7 統計學處理

2 結 果

2.1 病例入組情況及基線對比

病例經篩選后，A組納入15例，B組納入18例，C組17例，各組患者基線條件對比差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。見表1。

表1 各組患者基線條件對比

2.2 術前1天組間比較

B、C組VAS均低于A組（均P＜0.05），C組VAS低于B組（P＜0.05）；B、C組ROM均高于A組（均P＜0.05），B、C組ROM組間差異無統計學意義；B、C組HSS均高于A組（均P＜0.05），C組HSS高于B組（P＜0.05）。見表2。

表2 術前1天VAS、ROM、VAS組間比較結果 （±s）

2.3 術后8周組間比較

B、C組VAS均低于A組（均P＜0.05），C組VAS低于B組（P＜0.05）；B、C組ROM均高于A組（均P＜0.05），B、C組ROM組間差異無統計學意義；B、C組HSS均高于A組（均P＜0.05），C組HSS高于B組（P＜0.05）。見表3。

表3 術后8周VAS、ROM、VAS組間比較結果 （±s）

2.4 術中關節液標志物含量

組間方差分析顯示：B、C組β-catenin、MMP-13含量均小于A組，（均P＜0.05），C組β-catenin、MMP-13含量均小于B組（均P＜0.05）；B、C組DKK-1含量均大于A組（均P＜0.05），C組DKK-1含量大于B組（P＜0.05），詳見表4。

表4 術中關節液β-catenin、MMP-13、DKK-1含量組間比較結果 （±s）

3 討 論

OP屬中醫學中“骨萎、骨枯”范疇，病因復雜多樣，但其主要表現均為骨量的逐步、進行性丟失［9］，可因“血瘀停滯”發展至“不通則痛”［10］。OP和KOA都是老年患者的多發病，雖然兩者的關系尚未完全明確，但大多數學者［11-12］都認為二者存在相互影響的密切聯系，針對伴OP的KOA患者，在行TKA治療、康復時必須要考慮OP的影響。接受TKA的OP患者普遍年老體弱，骨密度低，平素可能較多存在骨性疼痛，術后在術區疼痛等進一步刺激下往往康復能力明顯下降，術后康復依從性差，康復醫囑常難以順利執行；高效的術前“預康復”已顯示出對普通TKA術后康復重要作用［5-6，13］。術前預康復使患者通過訓練提高了康復“儲備”，與未進行預康復的患者相比，其在手術前膝關節功能水平明顯提高，二者在手術后出現相同程度的功能下降，但曾行預康復的患者“康復儲備”較多，可更快、更容易恢復功能［13］，另外，術前預康復可讓患者更好地了解康復訓練的重要性并提前適應，有效增強術后康復訓練的依從性［14］，但關于伴OP的KOA患者，則未有相關研究。本研究中B、C組均進行了3周術前預康復訓練，均較未采取該措施的A組獲得術前疼痛改善、關節活動度增加和關節評分增加，即增加了伴OP的TKA受者的術前儲備；而且這種正向作用一直持續到術后8周，顯示術前標準化運動處方對伴OP的KOA患者TKA術后康復也有顯著的促進作用。雖然本研究術前預康復的時間較短（3周），但仍達到改善功能的效果，可能與本研究日均運動量較大有關；而3組患者術后下床時間比較差異無統計學意義，可能是3組患者均被強化督促早期下地的結果。

伴OP的嚴重KOA患者在骨性疼痛刺激、關節畸形等不利條件下，患者術前訓練意愿和效果往往較一般的KOA患者差，且需要長時間強化訓練，研究指出，少于4周的術前訓練效果常難達理想康復儲備狀態［15］，6～8周或更長時間方可獲得理想的康復儲備［15-16］。但長時間的術前鍛煉準備既影響患者治療依從性，也容易影響手術安排；OP患者骨質強度大大降低，高強度、長時間運動處方又有發生跌倒等意外甚至造成骨折等風險。目前KOA術前預訓練的研究，尚少見針對疼痛的非藥物治療方法探討，但若為了運動處方的順利執行而過多使用鎮痛藥物又容易造成胃腸道、心血管相關藥物不良反應。為此，筆者項目組進行了關于伴OP的KOA患者在接受TKA時康復“止痛”和“活動”這兩種相互對立的治療要求的專項探討，并融合不同流派的針刺手法而形成本研究的“整體針刺”法。

王文遠教授所創 “平衡針法”［17］為本研究整體針法之重要選穴來源依據，另據《素問》云：善用針者，從陰引陽，從陽引陰，以左治右，以右治左，以我知彼，以表知里，以觀過與不及之理，見微得過，用之不殆［18］。文獻報道針刺健側肢體穴位，或外加功能鍛煉，對膝關節病疼痛、功能改善、康復有積極作用［19-20］。另外，文獻調研發現，針刺既在基礎實驗中對實驗大鼠骨密度、骨代謝表現出明顯的積極促進作用［21］，也在臨床OP病例的應用中顯示其養骨增髓、補益脾腎，可明顯減輕OP者疼痛和改善功能［22］。據此，筆者以“巨刺”、“繆刺”法，于健肢取穴施針，調氣血，導經絡，并與患肢西醫運動處方互相呼應，互為平衡，上下左右互治，渾如整體。針法有利于緩解患者TKA術前疼痛，顯著提高其術后疼痛的耐受力；且與關節運動訓練互為補充配合，明顯提高患者術前康復功能儲備，更快、更早地實現術后康復。本研究顯示，C組患者在3周的標準化運動處方基礎上引入了整體針協助術前預康復，術前、術后的鎮痛均有明顯優勢，預康復時間較文獻預估的時間明顯縮短，并達到較好的預康復效果，術前、術后8周VAS均低于B組，并提高了相應時間點HSS評分，利于患者生活質量的進一步改善。本次研究結果提示，整體針可增加術前康復儲備，進一步增強運動處方的正向預康復作用，用于術前預康復對伴OP的嚴重KOA患者有較好的應用前景和推廣價值。

OP和KOA的患病機制均未完全明確，且都是目前骨科學的研究熱點，研究顯示兩者均與Wnt/β-catenin通路密切相關［23-25］，β-catenin、MMPs、DKK-1是該通路中最重要的節點調節標志物，β-catenin、MMPs的增加代表該通路的激活，而DKK-1的增加代表該通路的抑制，反之亦然；但在OP和OA患者中，Wnt/β-catenin通路的調節表現出較大差異，甚至有報道顯示其截然相反［26］，而在OP共病KOA患者中，該通路的調節則較少文獻報道。本研究中，施行3周術前運動處方的B組、C組均較A組關節液β-catenin、MMP-13下降，DKK-1上升，且聯用整體針的C組上述指標的變化較B組更為明顯，顯示整體針、運動處方對伴OP的KOA患者Wnt/β-catenin通路有顯著的調節作用，而整體針也可能是通過該通路增強運動處方的預康復效應。

伴OP的KOA患者臨床并不少見，既往研究一般為針對早中期患者或晚期患者TKA術后康復方法，本研究率先對伴OP的KOA者TKA術前中西醫結合預康復方法進行總結和前瞻性臨床數據分析，并對Wnt/β-catenin通路上β-catenin、MMP-13、DKK-1等重要通路環節標志物進行測量，目前國內尚未見對伴OP的KOA者TKA術前中西醫結合預康復的同類報道，本研究在研究對象選擇、康復時機選擇、康復技術上均具有創新性，但本研究也有一定局限性，樣本量較小，隨訪時間較短，客觀檢測指標較少，更深入的機制探討尚需更大樣本、更多時間點、更多指標的進一步研究。