內(nèi)鏡下切開聯(lián)合絲裂霉素C 注射治療復(fù)發(fā)性食管良性狹窄的療效評(píng)估

林遜汀 王 康 楊曉寧

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，廈門市消化疾病診治中心（福建廈門 361004）

食管良性狹窄見于食管良性疾病如嗜酸性粒細(xì)胞食管炎、下食管括約環(huán)（Schatzki環(huán)）或繼發(fā)于食管黏膜腐蝕性、放射性損傷及醫(yī)源性因素如外科術(shù)后吻合口狹窄、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）、硬化劑注射、光動(dòng)力治療后等。食管良性狹窄的癥狀主要表現(xiàn)為反復(fù)或持續(xù)性吞咽困難，長(zhǎng)期存在可引起誤吸、體質(zhì)量減輕和營(yíng)養(yǎng)不良等。目前內(nèi)鏡下擴(kuò)張是食管良性狹窄的一線治療方式，經(jīng)擴(kuò)張后標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡能通過(guò)狹窄部位（＞14 mm），但4周內(nèi)再次出現(xiàn)狹窄，則定義為復(fù)發(fā)性食管狹窄（recurrent esophageal stricture）［1］。此類患者反復(fù)多次擴(kuò)張治療效果不佳，國(guó)內(nèi)外指南推薦可選擇內(nèi)鏡下切開或內(nèi)鏡下切開聯(lián)合局部用藥預(yù)防瘢痕增生［2-3］。絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）是從鏈霉菌中分離出的抗腫瘤抗生素，具有抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積的作用，在兒童食管閉鎖術(shù)后吻合口狹窄或兒童腐蝕性食管狹窄擴(kuò)張后使用MMC局部涂抹預(yù)防再狹窄效果顯著［4-5］。成年復(fù)發(fā)性食管狹窄在切開后局部注射MMC的安全性及療效缺乏相關(guān)研究。本研究對(duì)43例行內(nèi)鏡下切開或內(nèi)鏡下切開聯(lián)合MMC局部注射治療患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，旨在初步評(píng)價(jià)其安全性及療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

以2021年6月—2022年5月間在廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科接受內(nèi)鏡下切開或切開聯(lián)合MMC局部注射治療的食管良性狹窄患者為研究對(duì)象。分為切開組與切開聯(lián)合絲裂霉素C注射組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）良性食管狹窄的患者，包括食管癌外科術(shù)后吻合口狹窄、ESD術(shù)后狹窄、腐蝕性損傷后食管狹窄等；（3）患者接受過(guò)3次及以上擴(kuò)張治療且符合復(fù)發(fā)性食管狹窄的定義，即最近1次治療間歇吞咽困難癥狀緩解不能維持4周（2次擴(kuò)張治療間歇＜4周）；（4）Stooler吞咽困難分級(jí)3～4 級(jí)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）狹窄長(zhǎng)度＞3 cm，或狹窄伴有扭曲或成角者；（2）多發(fā)性狹窄（狹窄段≥2處）者；（3）惡性狹窄者；（4）既往已接受過(guò)內(nèi)鏡下瘢痕切開、局部藥物注射或支架置入的患者；（5）有全身疾病不能耐受操作者；（6）已知對(duì)MMC過(guò)敏者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者均在治療前簽署知情同意書。

1.2 主要器械

富士能 EG-760R電子胃鏡、富士能EG-600治療胃鏡、南微醫(yī)學(xué)一次性22G內(nèi)窺鏡用注射針，HOOK刀（奧林巴斯KD-620QR）、IT刀（奧林巴斯KD-611L），浙江海正注射用MMC（10 mg/支）。

1.3 方法

1.3.1 內(nèi)鏡下操作 術(shù)前完善血常規(guī)、凝血、生化及心電圖等檢查，評(píng)估麻醉風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書；術(shù)前1周停用抗血小板、抗凝藥，術(shù)前禁食8 h；在丙泊酚+咪達(dá)唑侖靜脈麻醉下操作。術(shù)中取左側(cè)臥位，二氧化碳注氣，在心電及血氧監(jiān)護(hù)下胃鏡進(jìn)鏡至狹窄處，記錄狹窄距門齒距離及狹窄直徑；切開組沿食管長(zhǎng)軸根據(jù)瘢痕厚度在一個(gè)或多個(gè)方位用IT刀或HOOK刀自淺入深，逐步切開瘢痕組織，直至暴露出肌層，內(nèi)鏡通過(guò)無(wú)阻力。切開+MMC組在上述切開治療基礎(chǔ)上，將MMC 10 mg溶于10 mL生理鹽水（1 mg/mL），通過(guò)黏膜注射針于創(chuàng)面多點(diǎn)注射，確保藥物注射至黏膜下層，避免注射至肌層；每點(diǎn)注射0.25 mL，每次治療總量不超過(guò)2 mg。觀察創(chuàng)面無(wú)滲血及穿孔后退出內(nèi)鏡。

圖1 操作流程：內(nèi)鏡下切開聯(lián)合MMC 局部注射治療復(fù)發(fā)性食管良性狹窄

1.3.2 術(shù)后管理 術(shù)后給予靜脈抑酸治療，禁食24 h；術(shù)后12 h復(fù)查血常規(guī)，無(wú)發(fā)熱、胸痛、腹痛、皮下氣腫等癥狀或白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高情況下，允許患者半流質(zhì)飲食，如出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高給予抗感染治療，必要時(shí)復(fù)查食管CT。進(jìn)食后無(wú)特殊不適可安排出院，繼續(xù)口服質(zhì)子泵抑制劑治療4周。

1.3.3 隨訪流程 2組患者在術(shù)后4周評(píng)估吞咽困難程度并復(fù)查胃鏡，如吞咽困難評(píng)級(jí)≥2級(jí)或胃鏡下狹窄仍＜14 mm，依照組別重復(fù)前次切開或切開聯(lián)合MMC注射治療后4周再行評(píng)估，至多重復(fù)2次進(jìn)入隨訪流程。如吞咽困難評(píng)級(jí)為0、1級(jí)或鏡下食管腔＞14 mm，則直接進(jìn)入隨訪流程。隨訪時(shí)長(zhǎng)1年，每4～8周門診或電話隨訪，隨訪過(guò)程中按需治療，如狹窄復(fù)發(fā)則常規(guī)行狹窄擴(kuò)張治療，記錄隨訪期間吞咽困難緩解時(shí)長(zhǎng)、擴(kuò)張次數(shù)及擴(kuò)張間隔時(shí)間。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）狹窄位置：食道上段，距門齒以下15 cm；食道中段，距門齒15～40 cm；食道下段，距門齒40 cm以下。（2）狹窄長(zhǎng)度：切開后內(nèi)鏡通過(guò)距離測(cè)算。（3）狹窄直徑：以張開活檢鉗（5 mm）估算狹窄直徑。（4）吞咽困難程度：程度按Stooler分級(jí)：0級(jí)：無(wú)癥狀，正常飲食；1級(jí)：偶爾發(fā)生不能吞咽某些固體食物；2級(jí)：能進(jìn)半流質(zhì)飲食，不能吞咽固體食物；3級(jí)：僅能進(jìn)流質(zhì)飲食，不能吞咽半固體食物；4級(jí)：不能進(jìn)食任何固體或液體食物。（5）并發(fā)癥：輕微并發(fā)癥包括輕度至中度疼痛、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、創(chuàng)面延遲愈合；嚴(yán)重并發(fā)癥：術(shù)中或術(shù)后出血、術(shù)中穿孔或術(shù)后穿孔、嚴(yán)重疼痛。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）技術(shù)成功率：2組患者完成切開及MMC注射后胃鏡順利通過(guò)狹窄段，操作中無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn)所占比例；（2）狹窄緩解率：2組中切開或切開聯(lián)合MMC注射后（≤3次）吞咽困難恢復(fù)至0或1級(jí)維持8周癥狀無(wú)復(fù)發(fā)所占比例；（3）狹窄緩解時(shí)間：2組中切開或切開聯(lián)合MCC注射后（≤3次）后維持吞咽困難評(píng)分0或1級(jí)的時(shí)間；（4）狹窄復(fù)發(fā)率：隨訪過(guò)程中再次出現(xiàn)吞咽困難評(píng)級(jí)≥2級(jí)需行內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療的比例；（5）狹窄復(fù)發(fā)后擴(kuò)張次數(shù)及療間隔時(shí)間：2組患者在隨訪期間因狹窄復(fù)發(fā)行探條或球囊擴(kuò)張治療次數(shù)及時(shí)間間隔。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入組情況

本研究共納入43例患者，其中切開組25例，切開+MMC注射組18例。2組在年齡、性別、食管狹窄的位置、病因、治療前狹窄長(zhǎng)度、直徑、既往擴(kuò)張次數(shù)、吞咽困難評(píng)級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 入組患者一般情況比較

2.2 治療完成情況及并發(fā)癥

2組患者均成功實(shí)施了切開或切開聯(lián)合MMC治療，過(guò)程順利，2組患者均未出現(xiàn)出血、穿孔、嚴(yán)重疼痛等嚴(yán)重并發(fā)癥，輕微并發(fā)癥切開組8例，其中輕-中度疼痛4例、白細(xì)胞升高2例、發(fā)熱2例；切開+MMC注射組6例，其中輕-中疼痛2例、白細(xì)胞升高2例、發(fā)熱1例、創(chuàng)面延遲愈合伴潰瘍形成1例，2組間輕微并發(fā)癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。患者癥狀均經(jīng)保守治療后均緩解，創(chuàng)面潰瘍者經(jīng)加強(qiáng)抑酸、黏膜保護(hù)治療后2周后復(fù)查胃鏡潰瘍已修復(fù)。

2.3 療效評(píng)價(jià)

切開組治療1次、2次、3次狹窄緩解率分別為76%、80%、88%，切開聯(lián)合MMC注射治療1次、2次、3次緩解率83%、94%、100%，2組患者經(jīng)序貫治療3次均能達(dá)到較高的緩解率，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.359）。2組患者均隨訪12個(gè)月，切開組緩解時(shí)長(zhǎng)（4.1±1.6）月，切開+MCC注射組緩解時(shí)長(zhǎng)為（6.2±1.4）月，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047）。切開組中狹窄復(fù)發(fā)7例，平均再行擴(kuò)張（3.2±0.8）次，間隔為（4.3±0.8）月，切開+MCC注射組復(fù)發(fā)4例，平均再行擴(kuò)張（2.1±0.5）次，間隔（5.8±1.4）月，2組復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.294），2組間狹窄復(fù)發(fā)后擴(kuò)張次數(shù)及療間隔時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019，P=0.033）。見表2。

表2 2組患者技術(shù)成功率、狹窄緩解率、并發(fā)癥及預(yù)防狹窄復(fù)發(fā)效果的對(duì)比

3 討 論

食管良性狹窄是臨床常見病，主要病因有食管黏膜腐蝕性或放射性損傷繼發(fā)性狹窄及食管癌術(shù)后吻合口狹窄、ESD術(shù)后狹窄等。近年來(lái)隨著食管癌前病變及食管癌檢出率的提高，早期食管癌ESD術(shù)后狹窄、進(jìn)展期食管癌術(shù)后吻合口狹窄病例不斷增多。內(nèi)鏡下探條或球囊擴(kuò)張是治療食管良性狹窄的一線治療選擇，但慢性復(fù)發(fā)性食管狹窄僅能通過(guò)擴(kuò)張獲得暫時(shí)緩解，反復(fù)多次的擴(kuò)張可引起慢性炎癥及纖維增生，促進(jìn)瘢痕形成導(dǎo)致再狹窄，給患者造成了嚴(yán)重的身心及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是食管狹窄治療的難點(diǎn)之一［6］。國(guó)內(nèi)外指南推薦如果超過(guò)5次擴(kuò)張仍不能維持狹窄通暢，可在內(nèi)鏡下切開或擴(kuò)張基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素局部注射，效果仍不佳者可采用金屬支架置入。然而，有研究表明，內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合局部注射糖皮質(zhì)激素并不能降低食管吻合口狹窄后重復(fù)擴(kuò)張的頻率及狹窄通暢時(shí)間，還可能增加念珠菌性食管炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。如何優(yōu)化治療手段，尋找新的延緩癥狀、降低復(fù)發(fā)的替代性治療方法是亟需解決的問(wèn)題［9］。

MMC是一種常用化學(xué)治療藥物，具有減少成纖維細(xì)胞增殖和膠原形成作用，臨床上已應(yīng)用于眼科和氣管-喉病變的術(shù)后瘢痕形成的預(yù)防［10］。MMC治療食管良性狹窄以兒科患者多見，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了24項(xiàng)使用MMC治療食管狹窄的研究：包括1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（40例患者），3項(xiàng)前瞻性研究（44例患者），20例病例報(bào)告或小病例系列，其中17項(xiàng)研究?jī)H納入兒童患者，內(nèi)鏡下治療后局部使用MMC對(duì)兒童食管腐蝕性損傷所致狹窄總體有效率高達(dá)94%［11］。MMC治療成人食管狹窄報(bào)道較少，一項(xiàng)研究納入25例復(fù)發(fā)性食管狹窄成人患者擴(kuò)張聯(lián)合MMC注射隨訪6個(gè)月，吞咽困難緩解時(shí)間為（4.88±1.66）月，優(yōu)于單純擴(kuò)張，與擴(kuò)張聯(lián)合地塞米松局部注射相仿［12］；另一項(xiàng)納入9例復(fù)雜性食管狹窄成人患者接受內(nèi)鏡下擴(kuò)張或切開治療后，使用MMC浸潤(rùn)紗布局部擦拭，隨訪4～12個(gè)月，重復(fù)擴(kuò)張的需求從1.5次/月減少至0.39次/月，但平均吞咽困難評(píng)級(jí)沒有顯著改善［13］。2017年，Chiang等［14］報(bào)道了1例反復(fù)擴(kuò)張多次復(fù)發(fā)性食管狹窄患者IT刀瘢痕切開后使用MMC浸潤(rùn)棉條涂抹后達(dá)到了長(zhǎng)期緩解。受此啟發(fā)，筆者推測(cè)狹窄切開后聯(lián)合MMC注射可能具有更好的療效。在本項(xiàng)回顧性研究中，切開聯(lián)合MMC注射單次治療緩解率83%，序貫3次治療后緩解率可達(dá)100%，緩解時(shí)間達(dá)（6.2±1.4）月，優(yōu)于既往報(bào)道內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合MMC注射的療效。

目前MMC治療食管狹窄的方法、劑量、頻率等尚未達(dá)成共識(shí)。兒童食管腔小，狹窄瘢痕成分少，多選擇擴(kuò)張后MMC浸潤(rùn)棉布擦拭或微孔球囊噴灑；成人食管狹窄擴(kuò)張治療可能造成瘢痕的不均勻撕裂，而切開治療優(yōu)勢(shì)在直視下進(jìn)行，可直接清理瘢痕組織，切開層面較為光整有利于修復(fù)黏膜覆蓋，在創(chuàng)面上多點(diǎn)注射，易使MMC均勻進(jìn)入黏膜下層，減緩纖維瘢痕組織形成，本研究證實(shí)切開后注射狹窄緩解時(shí)間優(yōu)于單純切開可能與此有關(guān)。文獻(xiàn)中報(bào)道MMC濃度0.1～1 mg/mL，高濃度MMC局部注射后局部壞死伴潰瘍形成，嚴(yán)重者可造成遲發(fā)穿孔［15］。Law等［16］報(bào)道了1例食管癌術(shù)后吻合口狹窄患者單次擴(kuò)張聯(lián)合MMC注射后（0.5 mg/mL，總量2 mg）微穿孔滲漏引起胸頸部皮膚硬化和皮疹；Gusmon-Oliveira等［17］報(bào)道了探條擴(kuò)張聯(lián)合MMC注射治療頭頸部腫瘤術(shù)后食管狹窄，間隔3周連續(xù)治療4次（0.75 mg/mL，總量3 mg），3例患者均出現(xiàn)劇烈頸部疼痛和潰瘍形成。本研究中，采用高注射濃度但總量控制（1 mg/mL，總量2 mg），間隔4周至多重復(fù)2次，除1例創(chuàng)面形成潰瘍延遲愈合外，并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，提示MMC局部注射應(yīng)同時(shí)關(guān)注濃度、注射總量及頻次，避免并發(fā)癥。

本研究有以下局限：（1）隨訪過(guò)程中未強(qiáng)制胃鏡復(fù)查。慢性復(fù)發(fā)性食管狹窄治療以減輕吞咽困難癥狀，避免狹窄復(fù)發(fā)為目標(biāo)，本研究患者隨訪過(guò)程中部分患者達(dá)到了較長(zhǎng)時(shí)間的緩解，復(fù)發(fā)者也減少再次擴(kuò)張需求及時(shí)間間隔，表明狹窄改善和狹窄再發(fā)的減少，達(dá)到治療目的，但如能定期復(fù)查評(píng)價(jià)狹窄直徑這一客觀指標(biāo)，更具說(shuō)服力。（2）隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間能更好地評(píng)估瘢痕切開聯(lián)合MMC注射的長(zhǎng)期效果。（3）本研究為單中心回顧性設(shè)計(jì)，樣本量小，結(jié)果尚需多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，本研究結(jié)果顯示切開聯(lián)合或不聯(lián)合MMC局部注射治療復(fù)發(fā)性食管狹窄均是安全的。與單純切開相比，切開聯(lián)合MMC局部注射治療后雖不能顯著提高緩解率，但可獲得更長(zhǎng)的癥狀緩解期，減少重復(fù)擴(kuò)張需要和增加擴(kuò)張時(shí)間間隔，對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)有更好的效果，提高了患者生活質(zhì)量，是治療復(fù)發(fā)性食管良性狹窄的一種有希望的替代方法。