殼聚糖納米技術的加減潤肌膏治療尋常型銀屑病血燥證療效觀察

邱 玥,盧春茜,李冠汝,孫麗蘊

(1. 首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京 100010;2. 北京市密云區中醫醫院,北京 101500;3. 北京中醫醫院順義醫院,北京 101300)

銀屑病又名“白疕”,是一種與免疫因素、遺傳因素、環境因素等相關的慢性炎癥性皮膚病,以浸潤性紅斑、云母狀鱗屑為典型表現,是皮膚科常見的具有代表性的難治性疾患。流行病學研究發現,中國銀屑病患病率近年來呈現上升趨勢[1-2],由此帶來的醫療和社會負擔也顯著上升。盡管一些新藥如生物制劑的出現為銀屑病的治療帶來了新的契機,但存在成本高、易復發、可發生其他感染等局限性。中醫認為白疕多因風濕邪氣客于肌表而致[3-4],總由營血虧虛,血熱內蘊,化燥生風,肌膚失養而成[5]。近代中醫外科泰斗趙炳南教授提出銀屑病病位在血分,將尋常型銀屑病歸納為血熱證、血燥證、血瘀證3個基本證型,并分別創立相應的經驗方藥[6]。血燥證相當于尋常型銀屑病靜止期、退行期,處于銀屑病轉歸的關鍵時期,其中養血解毒湯為血燥證經驗方藥[7-9]。在中醫外治方面,既往研究發現加減潤肌膏在緩解白疕病血燥證患者皮損干燥脫屑、瘙癢癥狀方面確有療效[10],但是傳統模式制備下的加減潤肌膏藥物顆粒較大,透皮吸收率較低,存在一定的局限性。殼聚糖作為納米粒子載體能夠攜帶親水性、疏水性的藥物,還具有打開上皮細胞間緊密連接的能力[11],具有較為明顯的載體優勢。本研究旨在采用新的制備方法將加減潤肌膏進行包裹,制成殼聚糖納米技術的加減潤肌膏,使藥物單個顆粒達到納米級別,提高藥物透皮吸收率,并與安慰劑藥膏相比較進行臨床觀察,證實其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫診斷參考《中國臨床皮膚病學》[12]中尋常型銀屑病相關診斷標準,且診斷為尋常型銀屑病靜止期或消退期。中醫辨證參考《尋常型銀屑病(白疕)中醫藥循證臨床實踐指南(2013版)》[13]中血燥證相關診斷標準,主癥:①皮損淡紅;②鱗屑干燥。次癥:①口干咽燥;②舌質淡,舌苔少或薄白;③脈細或細數。證候判定方法:具有上述2項主癥和其他任何1項或以上次癥即可判定為血燥證。

1.2納入標準 ①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準者;②年齡18～65歲;③皮損面積小于體表面積的30%,輕中度皮損;④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①近1個月內服用糖皮質激素、免疫抑制劑類藥物、維甲酸類藥物或2周內外用糖皮質激素制劑、維甲酸類藥物及維生素D3衍生制劑者;②哺乳期、妊娠期婦女或3個月內有生育計劃者;③合并心、腦血管、肝病及腫瘤等嚴重原發性疾病者;④精神類疾病患者難以配合者;⑤正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.4中止、剔除以及脫落標準 中止標準:①臨床試驗觀察期間患者病情出現變化,轉變成其他類型銀屑病者。②臨床試驗觀察期內發現嚴重原發性或出現其他危急重癥情況者。③臨床試驗觀察期內出現藥物不良反應,且不能耐受者。④研究過程中出現上述未提及原因,經研究者判斷不能繼續臨床試驗者。⑤申請人因其他可能的原因(如經費原因、管理原因等)提出中止者。⑥監督管理部門要求中止。剔除標準:數據盲態審核會議時,由主要研究者、統計專家、數據管理員共同判斷病例是否剔除。脫落標準:所有進入臨床試驗的受試者無論何種原因均有權隨時退出臨床試驗。若受試者只有入組時的基線資料,或后續隨訪缺少50%的隨訪數據且缺少末次觀察數據,則被列入脫落病例。

1.5一般資料 選擇2021年1月-2022年1月就診于首都醫科大學附屬北京中醫醫院皮膚科門診的尋常型銀屑病血燥證患者40例。采用隨機數表奇偶數分配的方法將40例受試者按照1∶1比例分為治療組(奇數)和對照組(偶數)。本次臨床觀察采取雙盲法,統計學專業人員提供藥物編盲隨機數字表,與研究無關的人員提供隨機信封,醫生根據隨機信息給予患者相應的藥物治療,并進行相應的記錄。本研究已通過首都醫科大學附屬北京中醫醫院倫理委員會批準(2020BL02-070-02),并在中國臨床試驗注冊中心完成注冊(ChiCTR2000034292)。

1.6治療方案 本實驗作為加載試驗,2組受試者需均口服養血解毒湯,2次/d,每次200 mL,療程為8周。在此基礎上,治療組外用殼聚糖納米顆粒包裹的加減潤肌膏,每次取約成人1個指尖單位(FTU)的藥膏,具體指從標準包裝軟管(口徑為5 mm)由示指指尖擠到第一指節處的長度,藥量約0.5 g,涂布1個手掌面積大小的皮損(約1%體表面積),抹勻后輕揉片刻促進吸收,用藥頻次為2次/d,療程為8周。對照組外用殼聚糖納米顆粒包裹的安慰劑藥膏,主要成分為凡士林,使用方法同上。2組患者均每2周隨訪1次進行療效評價并拍攝靶皮損照片。

1.7觀察指標 ①記錄2組患者皮損面積與嚴重程度指數評分(PASI)、體表面積(BSA)評分、銀屑病瘙癢(VAS)評分、皮膚屏障-水分評分、皮膚屏障-油脂評分、中醫癥狀評分、皮膚病生活質量(DLQI)評分。其中靶皮損改良PASI評分=面積評分×(紅斑+鱗屑+浸潤)評分。②統計2組治療8周后臨床療效及PASI50率、PASI75率。痊愈:PASI評分減少≥95%;顯效:PASI評分減少60%～94%;有效:PASI評分減少30%～59%;無效:PASI評分減少<30%。③治療過程中觀察2組不良反應發生情況,檢測血常規、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)、心電圖等,若出現異常變化,及時復查和進一步判斷其與研究藥物的關聯性,必要時予以相應的干預措施,詳細記錄干預過程及轉歸等。

2結 果

2.12組患者基線資料比較 最終治療組19例、對照組18例完成研究,2組患者性別、年齡及入組時靶皮損各項評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組尋常型銀屑病血燥證患者基線資料比較

2.22組患者各項評分比較 2組治療前PASI評分、BAS評分、VAS評分、皮膚屏障-水分評分、皮膚屏障-油脂評分、中醫各項癥狀評分以及DLQI評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療8周末,2組患者PASI評分、BAS評分、VAS評分、中醫各項癥狀(除口干癥狀)評分、DLQI評分均明顯低于治療前(P均<0.05),2組皮膚屏障-油脂評分及治療組皮膚屏障-水分評分均明顯高于治療前(P均<0.05)。治療組治療2周、4周、6周、8周末的PASI評分、BAS評分、中醫癥狀總分,治療4周、6周、8周末的瘙癢VAS評分和中醫癥狀中鱗屑、瘙癢評分,治療8周末的DLQI評分均明顯低于同期對照組(P均<0.05),治療組治療8周末的皮膚屏障-水分評分、皮膚屏障-油脂評分均明顯高于同期對照組(P均<0.05)。見表2～6。

表2 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后PASI評分比較分)

表3 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后BAS評分比較分)

表4 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后瘙癢VAS評分比較分)

表5 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后中醫癥狀評分比較分)

表6 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療前后皮膚屏障功能評分和皮膚病生活質量DLQI評分比較分)

2.32組患者臨床療效比較 治療8周后,治療組顯效率明顯高于對照組(P<0.05),2組總有效率比較差異無統計學意義(2=0.264,P>0.05),見表7。治療組94.7%(18/19)的患者達PASI50,對照組66.7%(12/18)的患者達到PASI50,2組比較差異有統計學意義(P<0.05);治療組47.4%(9/19)的患者達到PASI75,對照組16.7%(3/18)的患者達到PASI75,2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表7 2組尋常型銀屑病血燥證患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

2.42組患者治療過程中不良反應發生情況比較在研究過程中,37例受試者均未出現局部皮膚發紅、瘙癢等不適,治療前后生化指標及心電圖未見異常,在用藥8周期間未出現治療相關不良反應。

2 討 論

由于角質層的存在,人體皮膚不僅可以作為滲透屏障,還為治療藥物和其他活性藥物提供了獨特的傳遞途徑。已有研究表明,納米顆粒可以有效增加皮膚滲透性,在治療皮膚病方面具有廣闊的應用前景[14]。殼聚糖是甲殼動物外殼的脫乙酰基產物,是世界上少見的天然帶正電荷的高分子電解質[15],具有良好的生物相容性和較強的生物降解性,既可被體內的溶菌酶降解,又具有無毒無害的特性。研究發現,殼聚糖可以促進體內蛋白質和多肽類藥物的合理吸收[16],具備良好的醫學應用價值。在殼聚糖基復合納米載藥體系的生物相容性研究中發現,殼聚糖載藥納米顆粒的控釋效果較游離藥物更優,殼聚糖納米顆粒表現出良好的生物相容性,可以廣泛應用于藥物控釋領域[17]。其他研究發現,殼聚糖納米載體在腫瘤的基因靶向應用研究中表現出較強的包載能力[18]。殼聚糖聯合納米銀可以促進宮頸高級別鱗狀上皮內病變患者環切術后瘡面的愈合[19]。此外,經殼聚糖修飾的納米乳能夠增強鼻腔免疫效力,可以成為較大潛力的鼻腔疫苗遞送載體[20]。這些研究均表明殼聚糖納米技術具備極高的應用價值。

在銀屑病的治療方面,有研究表明殼聚糖納米粒子可以加強他克莫司軟膏在斑塊型銀屑病皮損上的附著及沉積,從而增強藥物療效[21]。且甲氨蝶呤殼聚糖凝膠比安慰劑和市售甲氨蝶呤凝膠治療銀屑病更有效[22]。在一項負載丙安內酯的殼聚糖/透明質酸納米顆粒通過抑制STAT3通路和限制免疫細胞招募抑制銀屑病的研究中,作者團隊研制了谷丙轉氨酶負載殼聚糖/透明質酸納米顆粒(CHALT),發現CHALT可以通過誘導ROS介導的細胞凋亡和線粒體膜電位的喪失,有效抑制HaCaT細胞的過度增殖,并抑制IL-6誘導的STAT3信號通路激活和炎癥反應。在咪喹莫特(IMQ)誘導的銀屑病模型中,用CHALT局部治療銀屑病病變有效地減弱了角質形成細胞內STAT3的過度激活,并改善了銀屑病的癥狀[23]。在IMQ誘導的小鼠模型中,金他克莫司-卵磷脂-殼聚糖雜化納米粒子有優良的抗銀屑病效果,并在一些炎癥標志物上與裸雜化納米粒子有顯著差異[24]。以上研究均證實了殼聚糖納米粒子對銀屑病治療具有極大的優勢。

《外科心法要訣》指出“白屑風生頭與面,燥癢日久白屑見,肌熱風侵成燥化,換肌潤肌醫此患”,“肌熱當風,風邪侵入毛孔,郁久化燥,血虛肌膚失養,化成燥證”為白屑風病機特點,其皮損特點為皮膚出現大量白色脫屑并伴瘙癢,與銀屑病血燥證風熱燥盛肌膚失養則皮膚發疹,搔之屑起,色白而癢的發病及皮損特點相似,故本研究選用原文中治療白屑風的潤肌膏(當歸∶紫草=5∶1)為基礎外用藥膏,加入白芷、雞血藤、首烏藤、半枝蓮、威靈仙等,增強祛風潤燥止癢、活血通絡之功。銀屑病的核心病機為血分蘊毒,病位在血分,風熱燥盛肌膚失養而成血燥證,其中當歸補血而肌膚得以榮養,故有潤燥之功,可緩解銀屑病患者皮膚干燥、脫屑、瘙癢癥狀,并且補血活血,在補血的同時又能夠促進氣血運行,防止留而為瘀;紫草清熱涼血,活血解毒,透疹消斑,是中醫藥治療銀屑病之要藥,故當歸、紫草共為君藥,以達到改善銀屑病患者皮損紅斑、脫屑的目的。患者因風盛而燥生,可見脫屑,故以白芷為臣藥,《神農本草經百種錄》記載白芷“能和利血脈而不枯耗”,白芷潤燥止癢、祛風而不耗津液,改善患者皮膚干燥脫屑。銀屑病血燥證患者多伴有表皮瘙癢,皮疹浸潤、肥厚,趙炳南教授曾提出“四藤”調和陰陽以止癢,“以藤達絡”,選藤類藥物通經達絡,故筆者選用雞血藤、首烏藤為佐藥,配以威靈仙、半枝蓮共為佐藥,增強活血、通絡之力,血行則風自滅,起到止癢的效果,改善皮損肥厚狀態。甘草潤燥并且調和諸藥。諸藥合用,共奏潤膚止癢、養血通絡之功。

本研究結果顯示,殼聚糖納米技術的加減潤肌膏可以有效改善銀屑病血燥證患者PASI評分、BAS評分、VAS評分、中醫癥狀評分、皮膚屏障-水分評分、皮膚屏障-油脂評分和DLQI評分,并且療效較安慰劑藥膏更優,具有良好藥物安全性。此外,本研究尚有不足之處,存在單中心、樣本量偏少、隨訪時間較短等問題,今后將繼續擴大樣本量、延長隨訪時間、進行多中心臨床觀察,以進一步證實殼聚糖納米技術的加減潤肌膏治療銀屑病血燥證患者的療效。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。