硫酸氫氯吡格雷片聯合替格瑞洛對冠心病PCI術后患者血小板最大聚集率的影響

譚銘龍，沈銘賢，鄧福

南方醫院太和分院內科，廣東廣州 510540

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）是因血栓積聚冠狀動脈使管腔狹窄閉塞，導致血流部分或完全中斷而引起的心臟缺血性疾病[1]。經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention,PCI）是利用心導管技術向冠脈內送入球囊或支架等方式清除血栓并解除血管狹窄的治療術式，其手術創傷小，血管再通率高，如今已成為治療冠心病的一線治療方法，但其術后常并發血小板（platelet,PLT）聚集、凝血功能異常等并發癥[2]。硫酸氫氯吡格雷片與阿司匹林均可有效抑制PLT 積聚并降低血液黏度，但據調查顯示，由于患者個體存在差異性，導致部分患者產生氯吡格雷抵抗效應，不利于術后血栓預防[3]。替格瑞洛為新型口服抗板藥物，常應用于PCI 術后患者主要不良心臟事件（major adverse cardiac events, MACE）預后改善，但目前關于硫酸氫氯吡格雷片與替格瑞洛兩藥聯合使用效果的研究仍較少見[4]。對此，本研究選取2019 年6月—2021 年1 月南方醫院太和分院內科行PCI 治療的83 例冠心病患者為研究對象，采用硫酸氫氯吡格雷片聯合替格瑞洛進行抗板治療，以觀察其對PLT 抑制效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院內科行PCI 治療的83 例冠心病患者為研究對象，以隨機數表法分為單一組40 例及聯合組43 例。單一組男24 例，女16 例；年齡42～69歲，平均（53.26±5.82）歲；基礎疾病：高血壓21 例，糖尿病12 例，高脂血癥26 例；冠心病類型：穩定型心絞痛5 例，不穩定型心絞痛9 例，急性心肌梗死26例。聯合組男28 例，女15 例；年齡43～71 歲，平均（54.27±6.13）歲；基礎疾病：高血壓24 例，糖尿病13例，高脂血癥28 例；冠心病類型：穩定型心絞痛7例，不穩定型心絞痛11 例，急性心肌梗死25 例。兩組患者基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審批，并經患者簽字同意后將其納入研究。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①存在胸悶喘息等表現，經相關檢查診斷為冠心病者[5]；②具有PCI 指征[6]，行PCI 治療者；③認知良好，可配合后續治療及隨訪者。

排除標準：①伴嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者；②凝血功能異常者；③合并惡性腫瘤等不能耐受手術者。

1.3 方法

兩組患者入院后均進行調脂、強心、擴血管等常規治療，PCI 術后單一組給予阿司匹林腸溶片（國藥準字H43 021756；規格：50 mg/片）及硫酸氫氯吡格雷片（國藥準字H20 056410；規格：75 mg/片）口服，其中阿司匹林腸溶片2 片/次，1 次/d，硫酸氫氯吡格雷片1片/次，1 次/d；聯合組在單一組基礎上加用替格瑞洛片（國藥準字J20 171077；規格：90 mg/片），1 片/次，1 次/d；兩組患者均持續治療3 個月。

1.4 觀察指標

①PLT 功能：治療前后采集并制備兩組患者血液樣本，以5 μmol/L 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）作誘導劑，采用QX-200 型血小板聚集儀（上海涵飛醫療器械有限公司）檢測血小板最大聚集率（maximum aggregation rate, MPAR）；進行PLT粘附功能試驗，以玻球法測定PADT；采用自動酶標儀（山東霍爾德電子科技有限公司）以酶聯免疫雙抗夾心法檢測血漿P 選擇素水平；②MACE：記錄用藥隨訪期間MACE 發生情況，包括支架內血栓、靶血管重建、再發心肌梗死、心律失常；③出血事件發生情況；治療復診期間依靠血常規及臨床表現診斷出血時間發生情況，標準參考心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）出血分級標準[7]：輕微出血-存在可見出血，血紅蛋白（hemoglobin, Hb）濃度降低幅度＜3 g/dL；小出血-存在可見出血，Hb 濃度降低幅度在3～5 g/dL；主要出血-存在顱內或其他部位可見出血，Hb 濃度較既往下降＞5 g/dL。

1.5 統計方法

研究數據以SPSS 22.0 統計學軟件進行分析處理，符合正態分布的計量資料以（xˉ±s)表示，行t檢驗，計數資料以例數（n）和率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后PLT 功能比較

兩組患者治療3 個月后MPAR、PADT 及P 選擇素均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），聯合組以上指標水平均明顯低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后PLT 功能比較(±s)

表1 兩組患者治療前后PLT 功能比較(±s)

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2.2 兩組患者MACE 發生情況比較

聯合組治療3 個月內MACE 總發生率明顯低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者MACE 發生情況比較

2.3 兩組患者出血事件發生情況比較

兩組患者治療3 個月內各類型出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者出血事件發生情況比較

3 討論

PLT 的異常表達是促使粥樣斑塊產生并導致心肌缺血損傷，引起冠狀動脈粥樣硬化的主要因素[8]，因此抗血小板藥物的使用應貫穿于冠心病患者治療過程的始終，由于阿司匹林聯合硫酸氫氯吡格雷片的標準抗板方案在部分患者身上收效不佳，因此需持續探索合理藥物使用以改善患者預后。

PCI 術通過球囊及支架的植入可迅速清除堵塞血栓并重建正常血運，但術中血管內皮損傷可激活炎癥反應及凝血途徑，且植入支架作為異物也會刺激血管內皮，促使PLT 活化聚集。P 選擇素為可介導粒/單核細胞與PLT 粘附，使PLT 水平升高。氯吡格雷可特異性阻斷ADP 與P2Y12 受體結合，并抑制后者介導的糖蛋白活化過程，進而抑制PLT 粘附與聚集[9]。替格瑞洛為新一代P2Y12 受體阻斷劑，其作用特點及效果與硫酸氫氯吡格雷片相似，但兩者藥物代謝特點卻有明顯不同，替格瑞洛起效無需肝臟轉換，可明顯加快起效時間[10]。本研究顯示，治療后兩組患者MPAR、PADT 及P 選擇素水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且聯合組MPAR、PADT 及P 選擇素水平為（29.25±7.03）%、（25.30±5.71）%、（23.17±4.39）ng/mL 均明顯低于單一組的（37.31±9.27）%、（31.09±7.25）%、（26.52±5.24）ng/mL（P＜0.05）。分析為硫酸氫氯吡格雷片可以與P2Y12 受體進行結合阻斷，對血小板產生抗聚集作用，同時替格瑞洛繞過P450 酶系代謝，直接與P2Y12 受體結合產生抑制效應，維持凝血功能穩定，增加抗聚集效果。劉杰等[11]學者在對氯吡格雷替換替格瑞洛序貫治療急性冠脈綜合征的研究上顯示，通過采取替格瑞洛與氯吡格雷的序貫治療7 d 的MPAR[（24.56±9.59）%]低于單一使用氯吡格雷治療的（30.27±10.14）%（P＜0.05），與本研究結果一致；劉倩等[12]在研究中報道，將替格瑞洛聯合氯吡格雷應用于糖尿病合并ST 段抬高型急性心肌梗死患者，其P 選擇素水平低于單用氯吡格雷治療患者（P＜0.05），這表明采用硫酸氫氯吡格雷片聯合替格瑞洛進行抗血小板較單一用藥效果顯著。

本研究還發現，聯合組治療3 個月內MACE 總發生率4.65%明顯低于單一組（P＜0.05）。考慮原因為硫酸氫氯吡格雷片聯合替格瑞洛用藥可更迅速抑制PLT 活化，從而降低PCI 術后血管內皮受損與炎癥，加速血管內皮修復并改善血流狀況，降低PLT 積聚及粥樣斑塊再次進展導致的血栓形成及再發心肌梗死風險。國內學者也得出類似結論，在MACE 事件發生率上，兩組患者安全性均相當（1.79% vs 8.93%）[13]。

PCI 術后出血是抗板藥物最常見并發癥。由于肝臟對氯吡格雷片轉化率較低，僅為15%左右[14]，導致臨床被迫給予患者較大劑量進行控制，使不良反應風險提高。而替格瑞洛無需通過肝臟，可在保證抑制PLT 效果基礎上避免過大藥物劑量，進而防止出血發生。本研究顯示，兩組患者主要出血發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），出現此種現象的原因可能是研究樣本容量過小導致。袁勇程等[15]研究顯示，相較氯吡格雷，替格瑞洛與阿司匹林合用治療急性心肌梗死患者不能明顯降低出血事件發生概率（6.00% vs 14.00%），但均證明替格瑞洛臨床使用具有良好安全性。

綜上所述，針對冠心病PCI 術后患者采用硫酸氫氯吡格雷片與替格瑞洛聯合用藥可明顯提高PLT 抑制效果，降低MACE 事件發生率，且出血風險無明顯增加，具有良好安全性。