基于文獻計量分析藥食同源物質緩解酒精性肝損傷研究進展

向 琴，張國泰，蘆潤青，唐菁雯，賀思橋，閔 聰，耿敬章

（陜西理工大學生物科學與工程學院，陜西省資料生物重點實驗室，陜南秦巴山區(qū)生物資源綜合開發(fā)協(xié)同創(chuàng)新中心，秦巴生物資源與生態(tài)環(huán)境重點實驗室，陜西漢中 723000）

酒精性肝損傷（Alcoholic Liver Injury，ALI）是由于長期或大量飲酒所致。研究顯示，男性乙醇攝入量≥40 g/d，女性乙醇攝入量≥20 g/ d，超過5 年，或2 周內有暴飲史（乙醇量＞80 g/d）即可引起酒精性肝損傷[1]。根據世界衛(wèi)生組織的報道，全球有20 億人飲酒，其中超過750 萬人存在濫用酒精的現(xiàn)象。長期過量飲酒危害人體健康[2]，從全球來看，超過50%的肝硬化相關死亡率可歸因于酒精，通常ALI 治療方式包括酒精戒斷、營養(yǎng)補充劑及藥物輔助治療等[3]，但長期服用藥物會產生一定的副作用，且價格昂貴，治療范圍有限[4]。因此ALI 引發(fā)的一系列健康問題已引起人們的重視。

研究發(fā)現(xiàn)，藥食同源物質具有抗氧化、抗炎、抗衰老等多種活性功能，且毒副作用小[5-6]。目前，藥食同源物質對ALI 的研究主要在保肝、治療、護肝產品開發(fā)等方面，且已有多種藥食同源制劑或復方制劑、飲料等應用于臨床，如葛根飲料[5]、復方輪葉黨參[7]、葛根甘草復合制劑[8]等。與西藥相比，藥食同源物質能通過多靶點、多途徑發(fā)揮效用，尤其在改善肝臟功能、抗氧化、抗炎保肝和促進乙醇及脂質代謝等方面療效顯著[6]，且其安全性較好。因此，從天然物品中提取并探究有效成分來緩解ALI 已成為一個亟待研究的課題。為更好地了解國內外有關藥食同源物質緩解ALI 領域的研究熱點和研究動態(tài)，本文采用文獻計量學方法，以CNKI、WOS、PubMed 數(shù)據庫為基礎，利用VOSviewer 及Endnote 等工具，對自建庫起至2022 年的中、英文文獻進行定量分析。分析發(fā)文量隨年份的變化，同時通過關鍵詞聚類方法分析藥食同源物質緩解ALI 的研究熱點，從而系統(tǒng)性整理、綜述部分藥食同源物質緩解ALI 的研究現(xiàn)狀。

1 數(shù)據來源及研究方法

1.1 數(shù)據收集

文獻數(shù)據來源途徑如表1 所示。文章基于CNKI、WOS、PubMed 數(shù)據庫，并結合人工逐一檢查，以“酒精肝損傷”、“Alcoholic Liver Injury”為主題檢索到論文共計2528 篇，以“酒精肝損傷”為主題檢索到國內外專利申請為599 項，其中篩選出對ALI 具有緩解作用的藥食同源物質及其提取物與相關成分方面的文獻，共計中英文文獻418 篇，中英文專利276 項。

表1 文獻數(shù)據來源Table 1 Sources of bibliographic data

1.2 研究方法

運用文獻計量法。文獻收集后，用Endnote 建立數(shù)據庫對文獻進行信息整理[9]；使用VOSviewer進行可視化圖譜制作。從發(fā)文量隨年份變化、研究熱點對藥食同源物質緩解ALI 相關文獻進行梳理，分析其研究現(xiàn)狀、熱點及趨勢。

2 結果與分析

2.1 藥食同源物質緩解酒精性肝損傷研究文獻量的年代分布

2000～2022 年藥食同源物質緩解ALI 的研究文獻量隨年份分布趨勢如圖1 所示，中文文獻量顯著高于英文文獻量。就宏觀視角而言，中文文獻量隨年份分布呈指數(shù)型上升趨勢，而英文文獻量隨年份分布的態(tài)勢較為緩慢；就微觀視角而言，2000～2006 年間的發(fā)文量表現(xiàn)出緩慢增加的態(tài)勢；隨著經濟、科研技術的發(fā)展，人們對藥食同源物質及ALI 的關注提升，發(fā)文量于2007～2022 年顯著增長，總發(fā)文量329 篇，年均發(fā)文量達21.93 篇，較之前有質的提升。

圖1 有關藥食同源物質緩解酒精性肝損傷研究文獻量年代分布Fig.1 Chronological list of research literature on the alleviation of alcoholic liver injury by medicinal and food homologous substances

2.2 藥食同源物質緩解酒精性肝損傷研究專利量的年代分布

1994～2022 年關于藥食同源物質緩解ALI 專利申請的年代分布如圖2 所示，國內專利量共213 項，國外專利量共63 項。總體而言，國內專利量顯著高于國外。國內專利量的發(fā)展可大致分為兩個階段。第一階段為2002～2006 年，第二階段為2007 年后，該階段的專利量快速增長，呈線性上升趨勢。此外，專利申請量快速增長的同時，其所涉及研究領域和內容隨年代也更加多元化，包括藥食同源物質緩解ALI 的保肝顆粒[10]、護肝片[11]、保肝膠囊[12]、飲料類[13-14]（復合飲料/保健飲料）、復方制劑[15]等。

圖2 有關藥食同源物質緩解酒精性肝損傷研究專利量年代分布Fig.2 Chronological list of research patents on the alleviation of alcoholic liver injury by medicinal and food homologous substances

2.3 研究熱點分析及其相關綜述

2.3.1 藥食同源物質緩解酒精性肝損傷的研究熱點分析 將檢索的中英文期刊，以Endnote 的格式導入VOSviewer 軟件中，對關鍵詞進行共現(xiàn)分析，得到關于“藥食同源物質緩解ALI 研究”相關文獻的可視化分析圖。

聚類視圖表示研究主題之間的聯(lián)系密切程度、熱點關鍵詞，其中關鍵詞字號越大代表聚類程度越強，出現(xiàn)頻次越高；圓圈的顏色代表其所屬的聚類，不同的聚類用不同的顏色表示。由圖3 可知，藥食同源物質緩解ALI 的研究相關文獻中出現(xiàn)頻次較高的關鍵詞有酒精性肝損傷、葛根、枳椇子、甘草、枸杞、姜黃、山楂、保護作用、作用機制（氧化應激、脂質過氧化、炎癥反應）。研究以葛根、枳椇子、枸杞、甘草、姜黃、山楂等藥食同源物質緩解ALI 為主要內容。

圖3 有關藥食同源物質緩解酒精性肝損傷研究相關文獻關鍵詞密度可視化聚類視圖Fig.3 Visual clustering view of keyword density based on literature on the alleviation of alcoholic liver injury by medicinal and food homologous

2.3.2 酒精性肝損傷的發(fā)病機制分析 目前國內外學者對ALI 的發(fā)病機制尚未有較為明確的認識，同時也缺乏靶向治療的方法手段及藥物，因此充分了解ALI 的發(fā)病機制，深入探索藥食同源物質緩解ALI 的作用機制，有助于科學預防及治療ALI。根據相關研究發(fā)現(xiàn)ALI 的發(fā)病機制主要與乙醇代謝、氧化應激、炎癥反應、腸道菌群與腸道屏障功能相關[3,6]，各發(fā)病機制之間存在相關性。

2.3.2.1 乙醇代謝 乙醇代謝與ALI 的發(fā)病機制共有兩方面的關聯(lián)：一方面，酒精代謝主要依靠乙醇脫氫酶（Alcohol Dehydrogenase，ADH）和乙醇氧化酶系統(tǒng)進行氧化代謝[16]。當酒精含量較低時，主要通過ADH 進行代謝，而當酒精含量相對較高時，主要通過乙醇氧化酶系統(tǒng)進行代謝，經這兩途徑代謝會產生高活性物質乙醛，其會在線粒體乙醛脫氫酶作用下生成乙酸并進入三羧酸循環(huán)，最終被氧化生成水和二氧化碳；另一方面，酒精在肝臟內代謝時，可將氧化型輔酶I 轉化為還原型輔酶I，二者比值被改變，會破化細胞正常的氧化還原狀態(tài)[6]，加快脂肪酸的形成，阻止其氧化，并導致脂肪變性[17]。當大量或長期攝入酒精時，可能會減少乙醛的反應，并降低乙醛脫氫酶活力，從而使其不能正常進行氧化反應代謝，造成乙醛在肝臟內積累，影響乙醇代謝。進一步研究發(fā)現(xiàn)，乙醛與ALI 的形成有密切關系[18]：a.乙醛含量過多會影響線粒體功能，進而影響三羧酸循環(huán)[6,16]；b.乙醛會影響肝臟的維管系統(tǒng)，抑制微粒蛋白的分泌，導致蛋白和脂質在肝臟中積累[6,16]；c.乙醛能夠刺激膠原蛋白的形成，造成肝纖維化[6,16]；d.乙醛進入血液后，在黃嘌呤氧化酶作用下轉為超氧化物，自由基水平增加會導致脂質過氧化，進而破壞細胞膜的流動性和通透性，影響酶和受體的功能，造成細胞內膜性結構的破壞[16]；e.乙醛可通過阻礙受損脫氧核糖核酸修復及其胞嘧啶的甲基化，限制細胞分化及受損組織的再生和修復[16,19-20]。

2.3.2.2 氧化應激 氧化應激與ALI 的關聯(lián)主要體現(xiàn)在機體氧化與抗氧化體系的動態(tài)失衡。現(xiàn)代藥理學研究表明，氧化應激可能是引發(fā)ALI 的主要因素[21]。氧化應激是指機體受到某些有害條件影響時，比如人體多次或一次過量飲酒，就會導致體內氧化劑和抗氧化劑的動態(tài)平衡被打破，導致氧化水平升高從而對肝臟造成損傷[6]。攝入大量酒精，機體內抗氧化劑活性受到抑制，體內自由基（Robot Operating System，ROS）過量積累[22]，并與不飽和脂肪酸相互作用，產生脂質過氧化物和蛋白質加合物，導致肝細胞壞死，最終造成嚴重的酒精相關肝損傷[21]。除了ROS積累導致的氧化應激之外，酒精攝入導致的谷胱甘肽（Glutathione，GSH）減少也會加劇線粒體損傷，干預細胞正常功能[23]；此外，鐵離子可催化低活性氧化物轉化為高活性氧化物，過量酒精會提高鐵離子含量，加速肝細胞對鐵離子的吸收，進而增強氧化應激作用[24]。酒精本身是一種羥自由基清除劑，其反應產物會影響線粒體通透性并改變膜電勢，若長期攝入酒精，其會與抗氧化劑反應，使其失去抗氧化能力，進而加劇酒精性肝損傷[25]。

2.3.2.3 免疫炎癥反應 免疫炎癥反應與ALI 的產生主要與炎癥因子（如Tumor nccrosis factor-α（TNFα）、Human Interleukin-1β（IL-1β）、Interleukin（IL-6））的大量釋放有關。當機體發(fā)生過度或失控性炎癥反應時，能加速ALI 惡化；飲酒會引起腸道菌群失調并改變腸道屏障功能，機體內乙醇含量過高會促進腸道部分微生物過度生長，從而使腸粘膜通透性增加，腸道內衍生的內毒素脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）等會通過上皮組織進入血液循環(huán)，進而引發(fā)一系列炎癥反應[7,26]。LPS、ROS 等均可與CD14 和Toll 樣受體4（Toll Like Receptor 4，TLR4）發(fā)生相互作用，觸發(fā)信號級聯(lián)反應，從而刺激Kupffer 細胞，分泌促炎細胞因子（如Nuclear Factor Kappa B（NFκB）、TNF-α、IL-1β、IL-6 等）[6,27]，TNF-α是炎癥反應中的重要媒介，可激活NF-κB 和JNK 通路，使肝臟內NF-κB 基因促進各種細胞因子的基因轉錄，進而釋放大量的細胞因子和炎癥介質，肝臟內的多種細胞因子和炎癥介質則會加速肝細胞的炎癥浸潤、纖維化、肝細胞壞死或凋亡[6,16]。因此，炎癥反應在ALI 的誘發(fā)過程中主要表現(xiàn)為Toll 樣受體和NOD樣受體的活化和炎癥因子的大量釋放[4]。

2.3.2.4 腸道屏障受損和菌群失調 與腸道相關的ALI 發(fā)病機制主要包括腸道菌群失調、腸道源性LPS 增加、腸道屏障完整性破壞及功能紊亂。酒精的過量攝入影響腸道微生物的數(shù)量與組成，造成“菌群失調”，如導致小腸細菌過度生長[28]，進而引發(fā)機體疾病；酒精還會影響腸屏障，酒精及其代謝物通過影響腸道屏障上的黏液層和緊密連接蛋白的表達[29]，對腸屏障完整性產生直接的損害作用。某些微生物代謝物發(fā)生改變后也會影響腸道屏障多種防御功能，進而破壞腸道屏障的完整性[30]，增加腸道通透性，導致腸道屏障功能受損，造成LPS、活性致病菌和腸內具有促炎作用的代謝物進入體循環(huán)，而當這些致病抗原通過門靜脈到達肝臟時，便可激活炎癥反應等相關病癥[31]，引發(fā)肝損傷惡化，最終形成肝臟相關疾病；另外酒精還可減少短鏈脂肪酸、小腸上皮粘蛋白和緊密連接蛋白的表達，破壞腸道屏障[31]。此外，飲酒者體內的膽汁酸濃度較高，也會改變腸道通透性[32]。

通過總結ALI 主要發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)各機制之間存在相互影響。目前已有ALI 發(fā)病機制的綜述報道[6,16]，但尚不夠系統(tǒng)，還需要深入研究其作用機制和預防及治療方法。

2.3.3 藥食同源物質緩解酒精性肝損傷的作用機制分析 通過圖4 可視化標簽視圖分析發(fā)現(xiàn)，緩解ALI 的藥食同源物質主要為葛根、枳椇子、枸杞、甘草、姜黃、山楂、梔子、輪葉黨參、肉蓯蓉、菊花等，研究方法從簡單數(shù)據分析到結合組學技術、網絡藥理學和分子對接等高新技術進行分析研究，作用機制主要與其抗脂質過氧化、抗氧化應激反應、抗炎作用、清除自由基及調節(jié)腸道菌群等有關。

圖4 有關藥食同源物質緩解酒精性肝損傷研究相關文獻關鍵詞密度可視化標簽視圖Fig.4 Visual label view of keyword density based on literature on the alleviation of alcoholic liver injury by medicinal and food homologous

2.3.3.1 葛根 葛根可通過主要功效成分異黃酮類化合物及其與其它生物活性物質互作發(fā)揮緩解ALI 作用[33-35]，同時還具有解酒、抗炎、抗氧化及保護心腦血管等功效[26,36]。

以葛根總黃酮對ALI 大鼠進行干預，其肝組織脂肪變性明顯減輕，谷氨酰轉肽酶活性降低，血清谷草轉氨酶（Aspartate Transaminase，AST）、谷丙轉氨酶（Alanine Transaminase，ALT）活性下降，展現(xiàn)緩解ALI 的作用，保護機制研究歸因于葛根總黃酮對LPS刺激KC 細胞活化產生炎癥因子的途徑有抑制作用[37]。此外，葛根總黃酮可通過降低大鼠血清高、低密度脂蛋白膽固醇緩解大鼠ALI[38]。

葛根黃酮類化合物的單體成分葛根素對ALI 大鼠、小鼠的肝功能、生化、氧化應激、炎癥因子指標等均有調控作用，其研究較多。盧雯雯等[39]發(fā)現(xiàn)葛根素（1.5 g·kg-1·d-1）能夠降低ALI 大鼠血清轉氨酶和肝纖維化指標，從而發(fā)揮其對酒精性肝細胞損傷的保護作用。葛根素還可顯著降低大鼠血清中AST、ALT 含量，預防大鼠急性ALI，進而保護肝臟[40]。

綜上，葛根中的葛根素及葛根黃酮可通過抑制自由基釋放、抗脂質過氧化、抗氧化應激反應及抗炎癥反應等機制緩解ALI。研究發(fā)現(xiàn)葛根多肽同樣具有緩解小鼠ALI 的作用[41]，但目前相關研究較少。

2.3.3.2 枳椇子 枳椇子發(fā)揮緩解酒精性肝損傷的主要活性成分為黃酮類化合物[42]，其通過與其他物質配伍可更好發(fā)揮對ALI 的緩解作用[13,41,43-44]，枳椇子還具有解酒保肝、醒酒、治療各種肝病、抗炎抗氧化及抗脂質過氧化等功效[45-47]。張洪等[48]發(fā)現(xiàn)枳椇子提取物可通過增強GSH 結合反應和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性顯著緩解小鼠急性肝損傷。枳椇子提取物可通過調節(jié)腸-肝軸異常，顯著抑制TLR4 通路及其下游炎癥介質，上調腸組織zo-1 和occludin 的表達發(fā)揮保肝作用，可顯著逆轉乙醇誘導的腸道菌群變化，減少腸源性內毒素的產生，進而緩解大鼠慢性ALI[49]。張永昕等[50]發(fā)現(xiàn)枳椇子總黃酮能顯著降低大鼠血清中AST、ALT、TNF-α、透明質酸、層粘連蛋白LN 含量，減少肝組織產生丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、提高白細胞介素10（Interleukin，IL-10）水平，減輕酒精引起的炎癥反應，進而對酒精引致的肝損傷有良好的防治作用；枳椇子柄多糖表現(xiàn)出相似功效[51]，可顯著降低ALI 小鼠血清AST、ALT 與肝臟MDA 水平，同時恢復肝臟SOD 和谷胱甘肽過氧化物酶活性，對急性ALI 的緩解作用機制可能與其抗氧化活性有關。

綜上，枳椇子可通過抗脂質過氧化、抗氧化應激反應、抗炎反應及調節(jié)腸道菌群等機制緩解ALI。雖然已有較多研究表明枳椇子具有緩解ALI 的作用，但其發(fā)揮保護作用的具體藥效物質基礎尚不明確。后續(xù)可通過網絡藥理學、分子對接和代謝組學技術深入探究其黃酮類、多糖類、皂苷等生物活性成分發(fā)揮緩解ALI 作用及其機制。

2.3.3.3 枸杞 枸杞具有抗氧化、保肝、抗脂質過氧化等功效[52-54]，相關研究集中于枸杞多糖和黑枸杞黃酮緩解ALI，同時以枸杞為原料制作的飲料、酒及酵素等產品也具有緩解作用[53,55-56]。

紅枸杞多糖（Lycium barnarumpolysaccharide，LBP）屬蛋白多糖、功能性雜多糖[57]，具有抗氧化、肝臟保護、免疫調節(jié)等功能[58-59]。研究發(fā)現(xiàn)，LBP 是一種具有潛力的抗ALI 藥物，可通過清除自由基、抗氧化應激反應、抗炎反應等途徑干預ALI[60]。魏芬芬等[52]研究得出LBP 能顯著降低血清氧化指標，同時提升肝臟MDA、TNF-α、IL-1β、GSH、SOD，從而緩解ALI，可能與清除體內多余自由基、增強體內抗氧化能力及減輕炎癥反應相關。LBP 可通過調控Nrf2/HO-1 信號通路、清除ROS 和活性氮的水平及抗凋亡緩解ALI[59]。配伍是提升中成藥藥效的常用手段之一，任潔[57]與Yan 等[61]研究表明，枸杞多糖與硫酸鋅復配具有協(xié)同作用，可通過促進脂質代謝、抑制氧化應激、炎癥反應和調節(jié)酒精代謝途徑，展現(xiàn)出緩解大鼠ALI 的能力。黑枸杞黃酮類化合物具有免疫調節(jié)、抗氧化等作用，黑枸杞黃酮可通過NFκB 信號通路減少與TNF-α、IL-6 有關的炎癥因子，進一步提高IL-10 抗炎細胞因子表達量緩解小鼠ALI[62]。

綜上，枸杞可通過抑制氧化應激反應、抗炎癥反應、調節(jié)酒精代謝等途徑緩解ALI。其中，紅枸杞多糖和黑枸杞黃酮研究較廣，但黑枸杞黃酮針對抗炎反應緩解ALI 的研究較少。

2.3.3.4 甘草 甘草主要活性成分為三萜類和黃酮類[63]，具有保肝、抗氧化、抗炎等功效[34]，主要通過甘草酸對ALI 起緩解作用，也可利用甘草酸苷與其他物質配伍制成復方制劑[64-65]等起保護作用。

甘草酸是甘草的主要成分之一，又稱甘草甜素，為三萜衍生物，其在一定條件下能特異性結合到肝臟，具有抗炎、保肝解毒、減輕肝細胞的損傷、增強免疫等功能[66-68]。甘草酸有兩種差向異構體，即18α-甘草酸（18α-Gly）和18β-甘草酸（18β-Gly）。孫曉可等[67,69]研究這兩種不同配比的甘草酸對ALI 大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)18α-Gly 與18β-Gly 在4:6 和2:8 配比下能顯著降低血清ALT、AST、γ-谷氨酰轉移酶、乳酸脫氫酶活性和總膽紅素、總膽汁酸水平，且此比例下緩解ALI 的作用效果更佳。研究發(fā)現(xiàn)甘草酸緩解大鼠ALI 的作用機制與乙醇分解代謝、肝星狀細胞活化、氧化還原酶活性、氨基酸合成代謝、脂肪酸的生物合成、Notch 信號通路等功能或通路有關，可通過調節(jié)多基因可變剪切緩解ALI 病變[68]。

甘草苷是甘草中的主要黃酮類化合物，具有保護心臟系統(tǒng)等功效[63]。但甘草苷緩解ALI 的作用研究較少，張芬芬等[63]研究其對急性灌胃小鼠肝損傷的防治作用，發(fā)現(xiàn)甘草苷可有效提高小鼠血清ADH水平和肝臟ADH、SOD 水平，并推測這可能與甘草苷可一定程度上改善脂質過氧化、增強受損肝臟抗氧化能力、減少炎癥反應有關，但機制還需要進一步研究。

綜上，甘草緩解ALI 的研究主要集中于甘草酸與甘草苷，與抗脂質過氧化、抗氧化應激反應及抗炎反應等機制有關。其中以甘草酸苷為原料之一制成甘草酸苷復方制劑及以甘草酸為原料的研究較多，甘草苷緩解ALI 的研究較少且作用機制不明確，探究其作用機制對預防和治療ALI 具有重要意義。

2.3.3.5 姜黃 姜黃素是姜黃的主要生物活性成分，可作為抗氧化劑及消炎藥在中草藥治療中使用[70]。主要通過抑制內質網應激、抗氧化應激反應、抗炎及抗脂質過氧化等方式緩解ALI。尹蓉[71]發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過抑制酒精中毒大鼠脂質過氧化和肝組織中NF-κB 的表達，從而減輕或防治酒精誘導的肝損傷；鄭修齊等[72]發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制ALI 小鼠肝臟中ROS的表達，減少相關炎癥反應的發(fā)生，判斷其通過抑制內質網應激緩解ALI。曾瑜等[73]發(fā)現(xiàn)姜黃素能增強急性酒精中毒小鼠的體內抗氧化能力從而發(fā)揮對ALI 的保護作用。原海忠等[74]和韓剛等[75-76]制備姜黃素固體分散體，發(fā)現(xiàn)其對ALI 大鼠具有保護作用。

2.3.3.6 山楂 山楂中對ALI 起緩解作用的功效成分主要是山楂黃酮類化合物及山楂酸。山楂黃酮具有抗氧化、調節(jié)脂質代謝、護肝等多種藥理活性[77]。研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮主要通過清除自由基及抗脂質過氧化等緩解ALI。李素婷等[78-81]研究發(fā)現(xiàn)山楂黃酮可降低小鼠血清指標，提高SOD、GSH 含量并改善肝組織脂肪變性和炎癥壞死，對酒精所導致的急性肝損傷有一定的保護作用，機制與清除自由基，抑制脂質過氧化反應有關。常陸林[82]發(fā)現(xiàn)山楂黃酮可降低ALT、AST、MDA、TNF-α水平，增加SOD，緩解ALI，其機制與降低小鼠血清自由基水平、抑制脂質過氧化有關；潘瑩等[83]發(fā)現(xiàn)山楂總黃酮緩解ALI機制與其對自由基的拮抗作用、脂質代謝有關。

山楂酸是一種抗氧化劑，具有抗氧化、抗炎等廣泛的生物活性[84]。研究發(fā)現(xiàn)，山楂酸主要通過抗氧化應激反應緩解ALI。魏蕾等[84]研究發(fā)現(xiàn)山楂酸可降低急性ALI 小鼠體內MDA 含量、提高GSH 含量，增強機體自身的抗氧化能力來緩解肝損傷；Yan等[85]發(fā)現(xiàn)山楂酸可通過抑制CYP2E1、NF-κB 通路降低酒精引起的急性肝臟氧化應激反應和炎癥應激反應緩解ALI。

綜上，山楂緩解ALI 的研究主要集中于山楂黃酮與山楂酸，與清除自由基、抗脂質過氧化、抗氧化應激反應等機制有關。

2.3.3.7 其他藥食同源物質 根據藥食同源物質緩解ALI 文獻分析，還有靈芝、人參、黃芪、鐵皮石斛等具有緩解ALI 作用。

靈芝具有保肝護肝、預防乙醇性肝損傷、抗氧化等功能[86]。靈芝的子實體和菌絲體對ALI 大鼠、小鼠肝損傷模型具有良好的保護作用，其重要的藥理活性成分為靈芝多糖和靈芝三萜類化合物[86]。靈芝多糖具有抗炎、調節(jié)免疫、抗氧化、保護肝臟等藥理作用[87]，主要通過抗炎、抗氧化應激反應及抗脂質過氧化等方式緩解ALI。葉麗云等[88]建立了小鼠急性ALI 模型研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖能夠有效預防急性ALI，作用機制可能與調節(jié)GSH 代謝、細胞色素P450、視黃醇代謝相關基因的表達有關；趙婷婷等[89]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝菌絲體多糖可通過改善小鼠肝臟氧化應激水平和脂質代謝水平、降低小鼠肝臟細胞炎癥因子含量，發(fā)揮其對ALI 的緩解作用。靈芝三萜類化合物對ALI 保護作用的活性成分主要為靈芝三萜（GLA）及靈芝酸，其通過抗自由基作用、抗氧化應激反應抗炎、抗脂質過氧化及調節(jié)腸道菌群等緩解ALI。魏曉霞[90]發(fā)現(xiàn)GLA 能降低急性ALI 小鼠血清中ALT、AST 含量及肝指數(shù)，降低肝組織MDA 含量、提高SOD 活性，具有保護肝細胞膜、抗自由基作用，表明其對肝損傷小鼠有明顯的保護作用；Lü等[91]和Cao 等[92]均發(fā)現(xiàn)靈芝酸可通過調節(jié)腸道菌群紊亂或腸道微生物組成緩解小鼠ALI。另有研究發(fā)現(xiàn)靈芝酸A 對小鼠急性ALI 的作用機制可能與調控脂代謝、抑制氧化應激、減輕炎癥反應、抑制Toll/NFκB 信號通路和凋亡信號通路相關蛋白表達有關[93]。綜上，靈芝中的多糖、三萜組分及靈芝酸A 主要通過抗氧化、抗炎、抗脂質過氧化、清除自由基及調節(jié)腸道菌群等作用緩解ALI，但其發(fā)揮效果的具體作用機制尚不清楚，且鮮有利用組學技術研究其作用機制，后續(xù)可從該方面深入探索。

人參具有抗氧化、提高免疫力、保肝等作用[94]，其主要活性成分為人參皂苷類化合物[95]，包括人參皂苷Re、Rh1、Rg1 等。張宇等[96]發(fā)現(xiàn)高濃度（40 mg/kg）人參皂苷CK 可明顯改善ALI 大鼠肝臟組織病理病變，通過抑制內質網應激反應、酒精刺激大鼠肝臟引起的細胞凋亡及線粒體結構損傷及脂肪病變程度緩解ALI；李明珂等[97]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh1 及CK 可降低肝酶水平、延緩肝細胞病理改變、減輕肝細胞脂肪變性程度及改善線粒體結構與功能；尹春金[98]和Gao 等[99]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re、Rg1 緩解ALI 作用機制可能與其增強Nrf2-ARE 通路的氧化防御系統(tǒng)有關。綜上，人參皂苷緩解酒精誘導的大小鼠肝損傷，作用機制主要與改善肝組織病變及脂肪堆積、保護線粒體結構與功能、抗氧化應激反應等有關。

3 結論與展望

通過對CNKI、WOS、PubMed 自建庫起至2022年主題為“酒精肝損傷”的研究文獻進行檢索，篩選得到418 篇文獻、276 項專利，分析發(fā)現(xiàn)：國內文獻量及專利申請量顯著高于國外，說明我國在藥食同源物質緩解ALI 方面的研究具有顯著優(yōu)勢，國外文獻量增長緩慢，2012 年開始稍有增長；藥食同源物質緩解ALI 領域的研究熱點、關鍵詞聚類分析等表明，其研究物質熱點集中于葛根、枳椇子、枸杞、甘草、姜黃等，研究內容熱點為藥食同源物質緩解ALI 的保護作用機制。通過綜述ALI 的發(fā)病機制和葛根、枳椇子、枸杞、甘草、姜黃等藥食同源物質及其有效成分緩解ALI 的作用機制研究，得其發(fā)病機制主要與乙醇代謝、氧化應激、炎癥反應、腸道相關，藥食兩用物質作用機制主要與降酶、抗脂質過氧化、抗氧化應激反應、抗炎作用、清除自由基及調節(jié)腸道菌群有關，且藥食同源物質有效成分中的多糖類、黃酮類及三萜類化合物對該領域的研究較多，多肽類化合物鮮少關注。

總之，該領域的研究還需要更深入的探索，如特定藥食同源物質緩解ALI 的具體有效成分、靶向作用機制尚不清楚；大部分研究為體內實驗證明藥食同源物質可緩解ALI，但相關的體外細胞實驗、毒理學研究較少；目前僅少量文獻從分子水平進行研究驗證，未來可從代謝、轉錄、基因及結合新的分析方法（如組學技術、網絡藥理學和分子對接）等方面進行深入研究；未來將發(fā)掘更多藥食同源物質及其有效成分來緩解ALI，并研究出更多安全健康藥食同源復方制劑、保健飲料等用于預防及緩解肝損傷。