“藥片雖小，注意事項可不少”之?阿司匹林

如果讓你沿著“溫故知新”的思路尋找一種藥物，我相信很多人會首先想到阿司匹林。作為一種“百年老藥”，阿司匹林的用途被開發得十分廣泛，它的發展經歷了解熱鎮痛、抗血小板以及心臟病預防、癌癥預防三大飛躍。它傳奇般的角色不斷地變換，其中，“抑制血小板聚集，進而防止血栓形成”是阿司匹林最主要的作用。下面，就讓我們溫故知新，走近認識一下阿司匹林。

注意一：抗栓不用大劑量

1.阿司匹林的作用與劑量有關

（1）小劑量（75～150 mg/d）時，選擇性地抑制環氧合酶1（COX-1）。阿司匹林通過共價鍵結合，不可逆地將血小板花生四烯酸通路的COX-1絲氨酸殘基Ser529乙酰化，最終抑制血小板生成血栓素A2（TXA2）。而TXA2可以促進血小板聚集，所以，阿司匹林對血小板聚集有抑制作用。此外，阿司匹林對膠原、ADP、抗原抗體復合物以及某些病毒和細菌引起的血小板聚集也有明顯的抑制作用，可防止血栓形成。阿司匹林還能部分拮抗纖維蛋白原溶解導致的血小板激活，并可抑制纖溶酶原激活物（t-PA）的釋放。

（2）300 mg/d時，可以保護低密度脂蛋白（LDL）免于氧化修飾，抑制動脈粥樣硬化的進展。

（3）較大劑量（≥300 mg/d）時，通過抑制COX-1和COX-2，阻斷前列腺素（PG）合成，主要發揮解熱、鎮痛和抗炎作用。血管內皮上同時存在COX-1和PGI2合酶，能催化生成PGI2，而PGI2有抑制血小板聚集及舒張血管的作用。所以，大劑量的阿司匹林可使PGI2的生成減少—雖然此為暫時性作用，一旦阿司匹林從血液中清除，PGI2的生成就會重新恢復，但是PGI2的生成減少會導致抗血小板及擴血管能力下降，可能促進凝血及血栓形成。需要指出的是，小劑量阿司匹林對血管內皮上的PGI2無明顯影響。

所以，從阿司匹林藥物作用與用藥劑量的關系考慮，預防血栓常采用小劑量阿司匹林（75～150 mg/d）。

2.阿司匹林的不良反應與劑量有關

阿司匹林常見的不良反應是消化道損傷和消化道出血，出血危險與劑量相關。有充分的證據顯示，阿司匹林小劑量與較大劑量相比，引起不良反應的可能性低。

綜上，阿司匹林小劑量（75～150 mg/d）用于動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的長期預防，更符合“療效最大，毒性最小”的原則。

注意二：腸溶也有胃損傷

1.消化道損傷最常見

研究表明，阿司匹林可使消化道損傷的風險增加2～4倍。消化道損傷的常見病變包括消化道黏膜糜爛、潰瘍、危及生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸狹窄等。臨床表現為惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。既往有潰瘍病史、胃食管反流病史、長期飲酒史、幽門螺桿菌（Hp）感染的人群，以及長期使用非甾體類抗炎藥或糖皮質激素的患者，更容易出現該類癥狀。

阿司匹林對消化道的損傷包括直接損傷和間接損傷兩類。直接損傷方面，阿司匹林對消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障，在胃內崩解，促進白三烯等毒性物質釋放，直接損傷胃黏膜。至于間接損傷，阿司匹林可抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導致PG生成減少—而PG主要負責調控消化道血流和黏膜的功能，所以，PG生成減少導致胃黏膜血流減少、黏液和HCO3-合成分泌減少，對黏膜的保護作用也會減弱，造成間接損傷。其中，PG生成減少導致的間接損傷是阿司匹林引起消化道黏膜損傷的主要原因。

所以，無論患者服用的是阿司匹林普通片、分散片、咀嚼片，還是腸溶片、腸溶膠囊、腸溶緩釋片，都可能引起消化道損傷—這從上一段落的分析中就可以得出。如果是普通片，消化道損傷既包括直接損傷也包括間接損傷。如果是腸溶片，由于腸溶片幾乎不在胃內溶解，確實大大降低了直接損傷—然而，間接損傷不可避免，因為間接損傷和阿司匹林的藥理作用有關，無論是何種劑型，都會抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導致PG生成減少。簡單來說：消化道直接損傷與阿司匹林的劑型有關；間接損傷與劑型無關，而與阿司匹林的藥理作用有關。

總之，服用阿司匹林出現消化道損傷最常見。

2.消化道損傷的預防

阿司匹林應用如此普遍，消化道損傷又如此常見，那有沒有辦法預防阿司匹林引起的消化道損傷呢？

答案是：有。主要預防方法包括：

（1）篩查與根除Hp：Hp感染是消化道出血的獨立危險因素，根除Hp可有效降低潰瘍和出血的發生和復發風險。

（2）選用小劑量阿司匹林：無論是單獨使用阿司匹林治療還是聯合氯吡格雷治療，與大劑量相比，小劑量阿司匹林大出血和總出血的發生率都更低。

（3）合理聯用抗血栓藥物：對于出血高危人群，盡量避免聯合抗血栓治療。如需長期聯合應用口服抗凝藥物及抗血小板藥物，應將藥物劑量調整至最低有效劑量（阿司匹林75～100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，華法林的INR目標值設定在2.0～2.5）。

（4）應用質子泵抑制劑（PPI）與H2受體拮抗劑（H2RA）：PPI是預防阿司匹林消化道損傷的首選藥物，療效優于H2RA；后者對不能使用PPI的患者可考慮應用。消化道出血高危患者（評估消化道出血風險符合考慮下列≥1項：消化性潰瘍及并發癥病史；消化道出血史；雙聯抗血小板治療或聯合抗凝治療。如果不符合，考慮下列≥2項危險因素：年齡≥65歲；使用糖皮質激素；消化不良或胃食管反流病），可在抗血小板藥物治療的前6個月聯合使用PPI，６個月后改為H2RA或間斷服用。

3.密切關注消化道異常

醫生和服用阿司匹林的患者均需注意監測和觀察消化道不適和出血，尤其是在用藥最初的12個月內—服藥后12個月內為消化道損傷的多發階段，３個月時達到高峰。此時，需要注意觀察有無黑便或不明原因的貧血。長期接受抗血小板藥物治療的患者密切監測糞便顏色，及時發現是否有柏油樣便，每1～3個月定期檢查糞便潛血及血常規。

注意三：早晚服用均可以

有觀點認為，心腦血管意外高發的時間段為清晨，早晨吃藥能夠保證最大血藥濃度覆蓋清晨；還有觀點認為，夜間血流緩慢，血小板更易聚集形成血栓，應睡前服用阿司匹林。那么，這兩種觀點有沒有道理呢？什么時候服用更合理呢？

實際上，阿司匹林的抗血小板作用與它的藥動學特點并不一致，血小板的壽命約為8～11天，而阿司匹林可不可逆地抑制血小板的活性，作用于血小板的整個生命周期。所以，早、晚服用阿司匹林均可—當然，服藥時間要固定，即每天在同一時間服藥。另外，如果是腸溶片，為避免餐后胃內pH升高，導致阿司匹林在胃內溶解，增加胃部不適的不良反應，應該在餐前至少半小時服用；同時，不應壓碎、掰開或咀嚼腸溶片，以確保活性物質在小腸堿性環境中釋放。

注意四：隔日一次不可取

人體血小板的濃度大約為10萬～30萬/微升。正常情況下，如果血小板的濃度在5萬/微升以下，則不會導致聚集，所以也不會發生血栓事件。對于長期服用阿司匹林的患者，偶爾漏服一次，無須過于擔心，因為每日新生的血小板約為10%，濃度約為3萬/微升，最高不超過5萬/微升，故次日正常服用即可，不用補服，也就是說不用加倍服用。

那么，既然漏服一次后不必補服，那是不是可以隔日服用呢？

答案是：不可以。如果隔日服用，兩個隔日后，新生血小板約為20%，濃度最高大約為6萬/微升，由于超過了5萬/微升，血小板就可能發生聚集，進而造成血栓事件。所以，長期服藥時，如果偶爾漏服，次日不必補服，但是也不能隔日服用。

注意五：一級預防遵醫囑

阿司匹林在ASCVD二級預防中作用明確，且二級預防的獲益遠較一級預防獲益顯著，這已為多項大型臨床試驗和匯總分析證實，并得到廣泛認可。

阿司匹林也曾經廣泛應用于ASCVD的一級預防，但阿司匹林用于ASCVD一級預防時并不能顯著降低全因死亡率或心血管病死亡率—主要獲益是顯著減少非致死性缺血事件，包括心肌梗死、短暫性腦缺血發作（TIA）、缺血性卒中和主要心血管事件（心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）。與此同時，非致死性大出血事件的風險顯著增加，包括胃腸道出血和顱內出血，這使阿司匹林在ASCVD一級預防的作用受到挑戰和質疑。因此，只有在獲益明顯超過風險時，使用阿司匹林進行一級預防才有意義。

1.明確服用阿司匹林進行一級預防的人群

對于ASCVD高危人群，經醫生評估后可以考慮服用阿司匹林75～100 mg/d進行一級預防。具體來說，年齡在40～70歲，初始風險評估時ASCVD預期風險≥10%，且經積極治療干預后仍然有≥3個主要危險因素（控制不佳或難于改變，如早發心血管病家族史）的人群，可以考慮服用阿司匹林降低缺血性心血管病風險。

ASCVD 風險評估可參考《中國心血管病預防指南（2017版）》。主要危險因素包括：①高血壓；②糖尿病；③血脂異常，總膽固醇（TC）≥6.2 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L；④吸煙；⑤早發心血管病家族史（一級親屬發病年齡＜50歲）；⑥肥胖，體重指數（BMI）≥28kg/m2；⑦冠狀動脈鈣化評分≥100或非阻塞性冠狀動脈狹窄（＜50%）。不推薦對一級預防對象常規進行冠狀動脈影像學檢查。

重要提示：啟動阿司匹林一級預防后，仍需要動態評估獲益與風險比。

2.不建議服用阿司匹林進行一級預防的人群

（1）年齡＞70歲或＜40歲的人群：目前證據尚不足以做出一級預防推薦，需個體化評估。

（2）高出血風險人群：正在使用增加出血風險的其他藥物（包括抗血小板藥物、抗凝藥物、糖皮質激素、非甾體抗炎藥物），胃腸道出血、消化道潰瘍或其他部位出血病史，年齡＞70 歲，血小板減少，凝血功能障礙，嚴重肝病，慢性腎病4～5期，未根除的幽門螺桿菌感染，未控制的高血壓等。

（3）經評估出血風險大于血栓風險的患者。

注意六：相互作用查這里

1.阿司匹林與布洛芬

當阿司匹林與布洛芬一起服用時，由于藥物作用位點相同，布洛芬將干擾阿司匹林的抗血小板作用，影響其心臟保護作用。如果偶爾服用一次布洛芬，比如用于退熱、痛經時，可通過調整用藥間隔時間，減弱布洛芬對阿司匹林抗血小板作用的影響。由于阿司匹林的半衰期僅15～20分鐘，而腸溶片吸收會延遲3～6小時，建議在服用腸溶片前5小時或服藥后5小時再服用布洛芬。對于需要長期服用非甾體抗炎藥的患者，如用于治療骨關節病、類風濕性關節炎等，避免選用布洛芬。

2.阿司匹林與甲氨蝶呤

（1）阿司匹林謹慎與治療風濕性關節炎的小劑量甲氨蝶呤（＜15 mg/周）合用。必須合用時，注意密切監測甲氨蝶呤的血藥濃度。

（2）禁止阿司匹林與大劑量甲氨蝶呤合用（＞15毫克/周）。阿司匹林減少甲氨蝶呤與血漿蛋白的結合，并競爭經腎臟的排泄過程，使甲氨蝶呤的血藥濃度升高而增加毒性。

3.阿司匹林與乙醇

雖然阿司匹林與乙醇不存在藥動學的相互作用，但正在服用阿司匹林的患者飲酒會增加胃出血的風險。首先，阿司匹林最常見的不良反應就是消化道損傷—這點在前文已有詳細分析。而乙醇對消化道也會造成損傷：一方面，乙醇可直接損傷胃黏膜，導致黏膜屏障受損；另一方面，乙醇還會刺激胃酸分泌，而胃酸過多容易加重黏膜損傷，引起胃炎、胃潰瘍；除此之外，乙醇對幽門括約肌也有直接作用，導致幽門關閉功能差，引起膽汁反流。所以，服用阿司匹林的人應避免飲酒，謹防加重胃黏膜損傷。

注意七：出現“抵抗”有策略

服用阿司匹林的患者對阿司匹林“抵抗”很恐慌。實際上，阿司匹林“抵抗”缺乏公認的定義和診斷標準，也缺乏嚴謹的流行病學數據。

通常認為，臨床阿司匹林“抵抗”是指長期口服阿司匹林治療但仍然發生血栓栓塞的情況；而生化阿司匹林“抵抗”是指應用阿司匹林后，實驗室指標不能達到預期的抑制血小板聚集效果，如不能抑制TXA2的生物合成和血小板聚集等。由于“抵抗”是指藥物不能作用于特定的靶點，而血栓栓塞事件的發生是多因素共同作用的結果，血小板的激活和聚集僅是主要發病環節之一，因此，上述現象稱為“阿司匹林治療失敗”或者“阿司匹林治療中血小板高反應性”更加合理。

針對阿司匹林的“抵抗”，目前的處理策略包括：①重新對患者進行評估，控制其他相關危險因素，如戒煙、降脂、降壓、降糖等；②確保患者的依從性，堅持長期、規范服藥；③避免同時服用其他非甾體抗炎藥物；④增加阿司匹林的劑量；⑤換用或加用其他抗血小板藥物。

注意八：這些情況是禁忌

雖然阿司匹林的應用范圍非常廣，在心腦血管疾病的二級預防中舉足輕重，但同時也存在很多禁忌證，并非所有ASCVD患者都可以服用阿司匹林。包括：

（1）對活性成分阿司匹林、其他水楊酸鹽或處方中任何其他成分過敏。

（2）有水楊酸鹽或含水楊酸物質（特別是NSAIDs）導致哮喘史者禁用。上述情況稱為阿司匹林哮喘，其發生可能與花生四烯酸代謝失調有關。

（3）急性胃腸道潰瘍患者。

（4）出血體質患者。

（5）肝功能衰竭患者禁用阿司匹林；肝功能損害患者謹慎使用阿司匹林。對于肝功能減退的患者，阿司匹林可加重肝臟毒性反應，加重出血傾向；肝功能不全和肝硬變患者易出現腎臟不良反應。對于輕度肝功能不全的患者，服用阿司匹林應定期檢查肝功能。

（6）腎功能衰竭患者禁用阿司匹林；腎功能損害患者謹慎使用阿司匹林。對于腎功能不全的患者，阿司匹林有加重腎臟毒性的危險。

（7）未接受適當治療的重度心力衰竭患者。

（8）與甲氨蝶呤（劑量＞15 mg/周）合用（【注意六】中有詳細的解釋）。

（9）孕晚期（妊娠最后3個月）禁用每日劑量超過150 mg阿司匹林。妊娠最后3個月長期大量服用阿司匹林，可使妊娠期延長及增加產前出血的危險。

最后，延續本系列的“老規矩”：把每一段的標題連在一起，就是一首幫您記憶的順口溜哦！

抗栓不用大劑量，

腸溶也有胃損傷。

早晚服用均可以，

隔日一次不可取。

一級預防遵醫囑，

相互作用查這里。

出現抵抗有策略，

這些情況是禁忌。

（本系列待續）

齊紅艷，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主任藥師，執業中、西藥師，MTM藥師。在中心負責藥事質控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會鄉鎮專家組成員，北京市社區藥事管理委員會委員，密云區藥事質控專家組成員。