“藥片雖小，注意事項可不少”之對乙酰氨基酚

在大多數人的印象中，對乙酰氨基酚就是一種可用來退熱、調節體溫的藥物—但是，對它的作用機理你又了解多少呢？今天，我們就一起來看看。

先說說體溫。人體正常的體溫調定點在37.0℃左右，體溫調節中樞（位于視前區下丘腦前部）通過感知體溫調定點和實際體溫的差異，調整機體的產熱和散熱，使體溫維持在調定點相應水平。

不過，這種調節機制也并非萬無一失，其中最常見的就是引起發熱。發熱通常是由發熱激活物（如細菌、病毒、真菌等）作用于機體，激活機體的內生致熱原細胞（包括單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、淋巴細胞、星狀細胞及腫瘤細胞等），使之產生和釋放內生致熱原（包括白細胞介素-1、白細胞介素-6、巨噬細胞炎癥蛋白-1、腫瘤壞死因子、干擾素等），作用于顱內產生前列腺素E2（PGE2）、環磷酸腺苷等發熱中樞介質，使體溫調定點上移，機體產熱增加（如寒戰、立毛肌收縮、物質代謝增加等）、散熱減少（毛細血管收縮和血流減少等），從而引起體溫上升。我們通常將肛溫≥38℃或腋溫≥37.5℃者定義為發熱。而在臨床上，按照體溫高低將發熱分為4類：以腋溫為準，37.5～38.0℃為低熱，38.1～38.9℃為中度發熱，39.0～40.9℃為高熱，≥41.0℃為超高熱。

【提醒】發熱是一種生理機制，對機體防御功能的影響利弊并存。比如，中等程度的發熱可增強某些免疫細胞的功能，提高宿主對病原體的防御能力，對抗感染和病情恢復有益。但是，持續性的高熱則可引發細胞變性壞死，甚至發熱相關的細胞因子風暴，危及生命。此時，往往需要使用解熱鎮痛藥對癥治療，常見的包括對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬等。其中，對乙酰氨基酚是應用廣泛的解熱鎮痛藥，可抑制下丘腦環氧化酶（COX），阻斷前列腺素（PGs）合成，使體溫調節中樞的體溫調定點恢復正常。

那么，在服用對乙酰氨基酚時，都有哪些注意事項呢？下面，我們簡單地了解一下。

注意一：過量導致肝損傷

對乙酰氨基酚吸收后，其中90%～95%在肝臟內完成代謝，與葡萄糖醛酸、硫酸以及谷胱甘肽結合，主要經葡萄糖醛酸化和硫酸化，代謝變成水溶性物質，隨尿液排出；少量藥物經CYP2E1酶代謝為有毒性的乙酰苯醌亞胺（NAPQI）。在正常治療劑量下，NAPQI會與谷胱甘肽快速結合而失去毒性，隨后代謝為半胱氨酸和硫醇尿酸結合物并排出體外。因此，在正常治療劑量下，對乙酰氨基酚不會導致肝損傷。

不過，當大劑量服用時，過量的對乙酰氨基酚可導致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路飽和—CYP2E1代謝后產生大量的NAPQI，它們迅速與谷胱甘肽共價結合，導致谷胱甘肽耗竭，而未與其共價結合的NAPQI，則會以共價鍵形式與肝中的酶和蛋白質不可逆地結合，導致肝細胞損傷，嚴重者可引起肝衰竭。

那么，如何預防及治療對乙酰氨基酚所導致的肝損傷呢？

（1）不超量使用。成人常用量，每次0.5 g；兒童常用量，每次10～15 mg/kg。如持續發熱或疼痛，成人和兒童均可間隔4～6小時重復用藥一次—但24小時內不得超過4次。另外，建議成人一日口服最大量不超過2 g。

（2）不超療程使用。為對癥治療藥，用于解熱時，連續使用不得超過3天；用于止痛時，連續使用不得超過5天。

（3）應盡量避免合并使用含有對乙酰氨基酚或其他解熱鎮痛藥的藥品，以避免藥物過量或導致毒性協同作用。

（4）服用對乙酰氨基酚期間不得飲酒或含有酒精的飲料。酒精可誘導肝CYP450酶，長期飲酒的人對乙酰氨基酚代謝產物NAPQI增多，而酗酒則會引起體內谷胱甘肽耗竭、肝臟組織內谷胱甘肽儲備減少，降低對乙酰氨基酚導致肝損傷的閾值，使酗酒者對藥物的敏感性增高。因此，如果是在服藥期間飲酒，即便服藥量很少，在短時間內也會達到中毒劑量，從而導致中毒。

（5）肝功能不全者避免使用。對乙酰氨基酚的代謝依賴肝CYP450酶的作用—對于肝功能異常者，藥物將加速耗竭肝細胞中的谷胱甘肽，影響肝細胞線粒體的功能，甚至導致肝細胞急性壞死。肝功能不全伴高熱者，禁用對乙酰氨基酚，必要時可選用布洛芬退熱。

（6）用藥期間如發現肝生化指標異常或出現全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、上腹脹痛、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關的臨床表現，應立即停藥并及時就診。

（7）谷胱甘肽的合成依賴于含巰基的氨基酸及左旋半胱氨酸，以及左旋半胱氨酸的前體—乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸是一種硫醇化合物，在體內脫乙酰基后成為谷胱甘肽合成的前體，能增加細胞內谷胱甘肽濃度，從而有效減輕肝損傷，是對乙酰氨基酚中毒的拮抗劑，宜盡早應用—數據顯示，12小時內給藥療效滿意，超過24小時則療效較差。

注意二：聯合交替不可取

說起解熱鎮痛藥，除了對乙酰氨基酚，我們同時想到的應該還有布洛芬—但是，這兩種藥可不可以聯合或交替用于退熱呢？

答案是：不可以。原因主要包括以下4種：

（1）作用機制相同。雖然兩藥的化學結構差別很大—對乙酰氨基酚屬于苯胺類，而布洛芬屬于丙酸類，但它們具有相同的作用機制—抑制合成PGs所需要的COX，即通過抑制下丘腦體溫調節中樞而發揮退熱的效果。

（2）不能提高機體的舒適程度。研究顯示，盡管對乙酰氨基酚與布洛芬聯合或交替使用較單用對乙酰氨基酚或布洛芬對于降低體溫來說效果略好一些，但不能提高機體的舒適程度。

（3）兩藥聯用有可能出現給藥劑量錯誤或混淆給藥間隔時間，導致藥物過量或中毒。

（4）兩藥聯用增加了發生藥物不良反應的風險。

綜上所述，不推薦兩藥聯合或交替用于退熱治療。同樣，也不推薦對乙酰氨基酚與其他解熱鎮痛藥（如雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、吲哚美辛）等聯合或交替用于退熱治療。

注意三：這些藥里都有它

【提醒】對乙酰氨基酚與含有解熱鎮痛藥成分的復方感冒藥聯合使用，有重復用藥甚至發生因藥物過量而中毒的風險，因此這兩類藥物應避免聯用。

西藥復方感冒藥一般含有下列成分中的幾種，如抑制PGs合成而具有解熱鎮痛作用的對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸等；收縮上呼吸道毛細血管、消除鼻咽黏膜充血、減輕鼻塞、流涕的偽麻黃堿、甲基麻黃堿；抑制咳嗽中樞，具有止咳作用的右美沙芬；祛痰藥，如黏液稀釋劑羧甲司坦、惡心祛痰劑愈創木酚甘油醚；減輕鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀，同時有鎮靜催眠作用的抗組胺藥，如苯海拉明、氯苯那敏、氯雷他定；收縮血管，減輕搏動的幅度，與解熱鎮痛藥配伍能增強鎮痛效果，并能減輕其他藥物所致的嗜睡、頭暈等中樞抑制作用的中樞興奮藥，如咖啡因；抗甲型流感病毒，抑制病毒繁殖的金剛烷胺；具有解熱、鎮痛、鎮驚、抗炎作用的中藥人工牛黃等。

為方便大家參考，藥師對常用西藥復方感冒藥的組成進行了整理，詳見表1。

其實，不只是表中所列的西藥復方感冒藥，一些中成藥感冒藥也含有解熱鎮痛藥，如復方感冒靈片（顆粒）、維C銀翹片（膠囊、軟膠囊）、三九感冒靈顆粒、復方感冒片（膠囊）等含有對乙酰氨基酚，速克感冒片、感速康片含有乙酰水楊酸，也應避免與對乙酰氨基酚聯用。

注意四：相互作用查這里

除應避免與含有解熱鎮痛藥成分的復方感冒藥聯合使用，對乙酰氨基酚與下列藥物（表2）合用時，也應關注藥物間的相互作用。

注意五：解熱鎮痛不抗炎

PGs不只致熱作用強，而且也是致痛致炎物質。

對于疼痛，PGs可使痛覺感受器對致痛物質的敏感性增加、痛閾降低、痛覺超敏—所以，通過抑制中樞PGs的合成，對乙酰氨基酚可抑制痛覺超敏，提高痛閾，發揮鎮痛作用。該藥可緩解輕至中度疼痛，如頭痛、牙痛、神經痛、關節痛、肌肉痛、月經痛等；但是，對外傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效。

同時，PGs也是炎癥反應中活性很高的炎癥介質，微量的PGs即可誘發炎癥反應—當急性炎癥發生時，局部會產生大量的PGE2。PGE2具有強烈的血管擴張作用，與炎癥局部的組胺、緩激肽和白三烯等發生協同作用，加重血管滲漏、水腫等炎癥反應。布洛芬、雙氯芬酸等可抑制外周炎癥部位的COX-2，減少PGs合成，從而抑制參與炎癥反應的中性粒細胞游走、聚集、向血管內皮黏附和向內皮下間隙轉移；抑制緩激肽釋放；穩定溶酶體膜并抑制溶酶體酶釋放；降低血管對緩激肽和組織的敏感性。作為對比，對乙酰氨基酚對外周的COX沒有抑制作用，不能減少外周PGs的合成和釋放，因此不具有外周抗炎作用。所以，對乙酰氨基酚不能代替布洛芬、雙氯芬酸等藥物治療風濕及類風濕性關節炎、骨性關節炎、痛風性關節炎等。

注意六：2月以下是禁忌

新生兒及嬰幼兒肝腎功能發育不健全且不成熟，對解熱鎮痛藥的轉化代謝排泄較年長兒及成人相對慢，藥物蓄積易致肝腎損傷，甚至不可逆的組織結構變性壞死—尤其是肝損傷，上文已經強調過，對乙酰氨基酚造成的肝損傷與藥物在體內的代謝過程有關，其大部分在肝臟代謝，與葡萄糖醛酸、硫酸結合是其在體內生物轉化的主要途徑。而這條途徑在嬰兒出生數周后才開始形成。在其未完全形成前，嬰幼兒體內對乙酰氨基酚代謝排泄緩慢，毒性相對增強。因此，2月齡以下嬰幼兒禁用對乙酰氨基酚。

最后，不知道細心的朋友可曾發現：把每一段的標題連在一起，就是一首幫您記憶的順口溜哦！

過量可致肝損傷，

聯合交替不可取。

這些藥里都有它，

相互作用查這里。

解熱鎮痛不抗炎，

2月以下是禁忌。

（本系列待續）

齊紅艷，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主任藥師，執業中、西藥師，MTM藥師。在中心負責藥事質控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會鄉鎮專家組成員，北京市社區藥事管理委員會委員，密云藥事質控專家組成員。